急性心肌梗死患者血栓标志物水平变化及意义*

吕永楠 任 玮 陈晶晶 李晓艳，#

急性心肌梗死患者血栓标志物水平变化及意义*

吕永楠1任 玮2陈晶晶1李晓艳1，#

目的：观察急性心肌梗死(AMI)患者血栓调节蛋白(TM)、凝血酶-抗凝血酶原复合物(TAT)、组织型纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物(t-PAIC)、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物(PIC)水平变化并探讨其临床价值。方法：2017-01-2017-05武汉大学人民医院心内科住院AMI患者80例(AMI组)，选择同期体检健康人群80例作为对照组。采用Sysmex HISCL-5000型化学发光仪检测血浆TM、TAT、PIC和t-PAIC水平，应用受试者工作特征(ROC)曲线评价各血栓标志物对AMI的诊断效能。结果：AMI组TM、TAT、t-PAIC和PIC水平均高于对照组[分别为TM(11.41±0.42 vs 7.18±0.24)IU/ml，TAT(8.76±2.97 vs 1.95±0.11)ng/ml，t-PAIC(12.95±0.69 vs 3.49±0.19)ng/ml，PIC(1.18±0.17 vs 0.37±0.02)μg/ml]，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。ROC曲线分析结果显示TM、TAT、t-PAIC和PIC对AMI均有一定的诊断价值，以t-PAIC和PIC诊断价值最高。结论：AMI患者TM、TAT、t-PAIC和PIC水平均升高，特别是t-PAIC和PIC水平，对早期AMI患者诊断均有较高价值。

急性心肌梗死；血栓调节蛋白；凝血酶-抗凝血酶原复合物；组织型纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物；纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物

1 资料与方法

1.1 研究对象

2017-01-2017-05在武汉大学人民医院心内科住院的80例AMI患者(AMI组)，诊断符合世界卫生组织(WHO)相关标准[4]，所有患者均为胸痛发生后12h内入院，其中男52例，女28例，年龄50-72岁，平均61.9±8.0岁。排除脑梗死、肺栓塞、静脉血栓等冠心病之外的血栓性疾病，以及肝、肾功能不全、血液系统疾病等。选取同期体检健康者80例为对照组，其中男59例，女21例，年龄52-73岁，平均62.3±7.0岁。对照组和AMI组患者性别(χ2=3.69，P=0.34)、年龄(t=1.32，P=0.60)差异均无统计学意义。

1.2 标本采集

患者入院后立即采用3.2%柠檬酸钠抗凝管抽取肘静脉3ml，混匀后3 500转离心10min，选取上层血浆置于新离心管中，再次3 500转离心10min，再选取分离出的血浆置于有盖试管中-70℃贮存，待样本集齐后集中检测。

1.3 检测指标和方法

采用日本Sysmex HISCL-5000型化学发光仪及原装配套试剂检测血浆TM、TAT、t-PAIC和PIC水平，操作方法按仪器和试剂说明书进行。

1.4 统计学处理

至于古代的衣服上为什么没有口袋。这就是一个哲学问题了。就像我们有一个生活习惯，它融于生活，并且没有给生活带来什么不便之处，也就没必要再做什么来改变这个习惯。所以，也没有什么汉服没口袋不方便之类的说法，毕竟从袖子里掏东西还是挺酷的，不是吗？

2 结果

2.1 对照组和AMI组各项血栓标志物水平

AMI组各项血栓标志物均明显高于对照组，差异有统计学差异(P<0.05或P<0.01)，见表1。

表1 对照组和AMI组各项血栓标志物水平比较±s，n均=80)

注：与对照组比较，1)P<0.05，2)P<0.01

2.2 各血栓标志物诊断AMI的ROC曲线

ROC曲线显示，TM、TAT、t-PAIC和PIC对AMI均有一定的诊断价值，以t-PAIC诊断效能最高，ROC曲线下面积(AUC)为0.973，约登指数为0.855，高于其它三项指标；其次为PIC，TAT和TM诊断效能稍低。见表2、图1。

表2 各血栓标志物对AMI的诊断效能评价

图1 各血栓标志物诊断AMI的ROC曲线

3 讨论

研究证实AMI是由于冠状动脉内血栓形成而引起，导致凝血及纤溶系统功能紊乱，及时抗凝治疗可以有效减少心肌坏死面积，改善患者预后[5]。目前临床常规心肌标志物对于AMI患者评估有延迟效应，而凝血功能检测指标无法早期预警患者血栓形成风险，是临床亟待解决的问题。

纤维蛋白原在凝血酶作用下转变为纤维蛋白，这是血栓形成的关键。因此除传统的通过纤维蛋白原水平的变化预警血栓形成外，通过凝血酶水平的变化也可以达到这一目的，但是凝血酶在血液中代谢时间短暂，直接检测非常困难，通过凝血酶与其主要抑制剂抗凝血酶形成的复合物TAT的检测可间接评估凝血系统活化[6]。TM是血管内皮细胞表面的一种跨膜糖蛋白，是凝血酶的受体，可以捕捉凝血酶，具有辅助凝血酶激活蛋白C系统产生抗凝效果，是血管内皮细胞活化标志物[7]。凝血酶介导纤维蛋白形成后，纤维蛋白激活组织型纤溶酶原激活物(t-PA)，活化的t-PA进一步激活纤溶酶原转化为纤溶酶，后者降解纤维蛋白形成D-二聚体。活化的t-PA被纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)抑制，形成t-PAIC复合物，而活化的纤溶酶被α2-抗纤溶酶抑制形成PIC复合物[8]。因此，凝血酶、TM、t-PAIC和PIC都是血栓形成过程中重要的标志物。

正常情况下，血液中TM水平很低，只有在内皮细胞受到广泛损伤时其水平才升高。血管内皮细胞功能紊乱是动脉粥样硬化的关键环节，研究发现，TM和动脉粥样硬化风险呈正相关[9]。本文结果显示AMI组患者TM高于对照组，提示AMI组患者血管内皮受损，再次验证了内皮细胞受损在AMI发生发展中的重要性。另外，TM对AMI具有一定的诊断价值(AUC=0.859)，且敏感性较高(88.50%)，可早期判断初发胸痛患者AMI可能。AMI组患者TAT显著升高，预示早期凝血系统激活，ROC曲线分析结果表明TAT对AMI的诊断价值不高(AUC=0.692)，且TAT易受到抗凝药物(肝素、低分子肝素)影响，因此不建议将TAT作为AMI的诊断指标。

t-PAIC和PIC代表纤溶系统活化，纤溶系统活化生成的产物是FDP和D-二聚体。 在急性血栓形成条件下，纤维蛋白溶解系统被活化，其激活物t-PAIC和PIC显著升高。目前关于t-PAIC和PIC与AMI的相关研究较少，本文结果显示AMI患者t-PAIC和PIC均高于对照组，且ROC曲线分析结果也表明t-PAIC和PIC对AMI具有较高诊断价值(AUC=0.973、0.909)，提示t-PAIC作为纤溶激活因子，PIC作为纤溶酶活化因子，均具有较好的血栓形成诊断价值。与该指标在其它系统血栓形成疾病研究结果一致[10]。AMI患者再发血栓风险存在，心肌标志物在短时间内难以评估二次血栓风险，但t-PAIC和PIC水平动态改变有助于临床短时间内评估二次血栓形成的风险。

综上所述，虽然AMI诊断仍以肌钙蛋白作为“金标准”，但是AMI患者血栓标志物水平变化也可作为判断患者早期血栓风险的有效手段。对胸痛患者进行血栓标志物筛查，对快速诊断AMI有较高的辅助作用，具有临床应用价值。根据血栓标志物水平的动态变化制定相应的治疗方案以及判断疗效还有待进一步研究。

本文第一作者简介：

吕永楠(1983-)，男，汉族，博士，主治医师，主要从事冠心病的临床治疗研究

1 Sanchis-Gomar F，Perez-Quilis C，Leischik R，et al. Epidemiology of coronaryheart disease and acute coronary syndrome[J]. Ann Transl Med,2016，4(13):256.

2 Hansson GK. Inflammation，atherosclerosis，and coronary artery disease[J]. N Engl J Med，2005，352(4):1 685-1 695.

3 王 琳. 血清H-FABP水平变化对急性心肌梗死早期诊断作用的初步分析[J]. 微循环学杂志, 2014，24(2):66-67.

4 Wright RS，Anderson JL，Adams CD，et a1．2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in collaboration with the American Academy of Family Physicians，Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，and the Society of Thoracic Surgeons[J]．J Am Coll Cardiol，2011，57(19):e215-367．

5 Bagai A,Dongas GD,Stone GW, et al. Reperfusion strategies in acute coronary syndromes [J]. Cir Res, 2014，114 (12):1 918-1 928.

6 Su EP，Chatzoudis N，Sioros V. Markers of thrombin generation during resurfacing and noncemented total hip arthroplasty：a pilot study[J]. Clin Orthop Relat Res, 2011，469(2):535-540.

7 Piazza O，Scarpati G，Cotena S，et al. Thrombin antithrombin complex and IL-18 serum levels in stroke patients[J]. Neurol Int, 2010，2(1):e1.

8 Ikeda M，Kan-no H，Hayashi M，et al. Predicting perioperative venous thromboembolism in Japanese gynecological patients[J]. PLoS One, 2014，9(2)：e89206.

9 Yasuaki DOHI，Masuo OHASHI，Masaya SUGIYAMA, et al. Circulating thrombomodulin levels are related to latent progression of atherosclerosis in hypertensive patients[J]. Hypertens Res, 2013，26(6):479-483.

10 孟 英，刘 宁，薛冰蓉，等.应用凝血指标诊断创伤骨科术后静脉血栓形成的病例对照研究[J].中华检验医学杂志，2016，39(10):751-755.

科学家用皮肤治疗糖尿病

在一个概念验证实验中，美国芝加哥大学研究人员使用CRISPR基因编辑技术改良了小鼠皮肤植片的干细胞生长，以分泌一种血糖调节的激素。当研究人员将这些转基因皮肤移植到糖尿病小鼠身上后，这些皮肤能在4个月里调节小鼠的血糖水平，并逆转了胰岛素耐受性以及与高膳食饮食有关的体重增加。

而且，科学家将转基因人类皮肤移植到裸鼠身上后也得出类似结果。相关成果近日发表于《细胞-干细胞》杂志。该基因疗法或许将有助于治疗多种人类疾病。

"这是我们首次发现转基因皮肤植片能在野生型小鼠身上长期存活，希望在不久的将来该方法能被用于治疗人类患者。我们关注糖尿病是因为这是一种常见病，但该策略可能治疗一系列代谢和遗传疾病。"

人类皮肤是一种能在实验室利用干细胞培养的最早和最便宜的组织。早在20世纪70年代，医生就从患者身上获取皮肤干细胞，并将其在实验室中培养，然后用于修复大面积烧伤患者的伤口。但随着技术体系的成熟，研究人员已经能在实验室培养3D类器官，于是，他们开始探索该技术的其他临床应用。

吴晓阳和同事编辑了收集自新生小鼠的皮肤干细胞，以便控制胰高血糖素样肽1(GLP1)的释放。GLP1能刺激胰腺分泌胰岛素，帮助调节血糖水平，还可以延缓胃排空并减少食欲。

然后，研究人员利用CRISPR编辑GLP1基因。他们插入一个突变，延长了该激素在血液中的半衰期，并将修饰的基因融合到抗体片段，使其在血液循环中持续更久。研究人员还在基因前附上了一个诱导型启动子，诱导GLP1基因开启表达，然后将基因插入皮肤细胞进行培养。结果显示，在移植到小鼠身上后，表达GLP1基因的小鼠体重和血糖水平得到有效控制。

如果长期安全性得到证实，患者将有望使用这种疗法治疗糖尿病。此外，研究人员还在寻找其它有望使用类似策略进行治疗的疾病。

来源：科学网

Clinical Significance of Blood Coagulation Biomarkers in Patients with Acute Myocardial Infarction

LYU Yong-nan1，REN Wei2，CHEN Jing-jing1，LI Xiao-yan1，#

1Department of Cardiology，2Department of Clinical Laboratory，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China；#

Objective: To observe level change and clinical significance in pations of blood coagulation biomarkers(TM，TAT，t-PAIC，PIC).Method: We enrolled 80 AMI patients admitted to the department of cardiology at renmin hospital of Wuhan University between January 2017 and May 2017 into the experimental group，at the same time，this study enrolled 80 healthy people into the control group. by to detect the level of TM，TAT，t-PAIC，PIC coeredetected. The difference between groups of these biomarkers was compared，and the receiver operation cure(ROC) was drew to determin the diagnostic cut-off point and diagnostic AMI perfomance.Results:The biomarkers level was higher in the experimental group than in the control group. TM(11.41±0.42 vs 7.18±0.24)IU/ml，TAT(8.76±2.97 vs 1.95±0.11)ng/ml，t-PAIC(12.95±0.69 vs 3.49±0.19)ng/ml，PIC(1.18±0.17 vs 0.37±0.02)μg/ml. The ROC analysis results showed that TM，TAT，t-PAIC，PIC had a certain diagnostic value for AMI，especially t-PAIC and PIC.Conclusion: The blood coagulation biomarkers(TM，TAT，t-PAIC，PIC) were significantly higher in patients with AMI，especially t-PAIC and PIC. Thus，they may become the useful indicators for the early assessment of the AMI.

Acute myocardial infarction; Thrombomodulin; Thrombin-an-tithrombin; Tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor Complex; α2-Plasmininhibitor-plasmin comples

中央高校基本科研业务费专项资金(武汉大学自主科研项目，2042017kf0116)

武汉大学人民医院，武汉 430060；1心内科，2检验科；#

，E-mail：xy.li@whu.edu.cn

本文2017-04-03收到，2017-05-16修回

R543.3

A

1005-1740(2017)03-0043-04