缺血缺氧性脑病对新生儿外周血髓鞘碱性蛋白水平变化的Meta分析*

陈妮娜 殷小平 周保健 倪 宏，#

临床研究 ▶

缺血缺氧性脑病对新生儿外周血髓鞘碱性蛋白水平变化的Meta分析*

陈妮娜1殷小平2周保健2倪 宏1，#

目的：系统分析髓鞘碱性蛋白(MBP)在不同程度缺血缺氧性脑病(HIE)新生儿血清水平变化。方法：计算机检索中国知网、万方数据、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library等数据库，从建库至2016-11-25收录的有关HIE新生儿MBP血清水平变化的研究。对符合纳入和排除标准的随机或半随机对照研究进行数据提取和质量评估后，用RevMan5.3软件对文献数据进行Meta分析。结果：共检索文献156篇，最终纳入6篇。6篇文献结果数据均完整，对结局指标均有报道，不存在选择性结果报道，其它潜在偏倚风险不确定。Meta分析显示，与对照组相比，轻度、中度和重度HIE均可引起新生儿外周血MBP水平升高，且重度>中度>轻度。轻度HIE新生儿MBP水平合并标准化均数差(SMD)=1.82(95%CI:0.65-2.99，P<0.01)，中度HIE新生儿MBP水平SMD=4.02(95%CI:1.55-6.49，P<0.01)，重度HIE新生儿MBP水平SMD=6.06(95%CI:3.35-8.78，P<0.01)。中度与轻度HIE相比，MBP水平SMD=2.46(95%CI:0.71-4.22，P<0.01)；重度与轻度HIE相比，MBP水平SMD=4.85(95%CI:2.59-7.10，P<0.01)；重度与中度HIE相比，MBP水平SMD=2.94(95%CI:1.21-4.67，P<0.01)。纳入6项研究存在明显发表偏倚。结论：不同程度HIE新生儿外周血MBP水平升高可为其临床诊断提供帮助。

髓鞘碱性蛋白，新生儿缺血缺氧性脑病，预测价值

新生儿缺氧缺血性脑病(Hypoxic-Ischemic Encephalopathy，HIE)是宫内窘迫、新生儿窒息等原因所致的脑部缺氧缺血性病变，是围产期新生儿脑损伤最常见的原因，发病率为0.2%-0.4%[1]。严重HIE可致患儿死亡，幸存者可遗留严重永久性神经系统损害[2]。因此早期诊断HIE对于降低新生儿死亡率和减轻神经系统后遗症具有重要的意义。尽管一些影像学检查如颅脑B超、MRI弥散加权成像、早期振幅整合脑电图的应用提高了HIE的诊断率[3-5]，但部分早期脑损伤发生时临床症状及影像学检查存在滞后现象，不利于高危儿的诊断，易出现遗漏。

髓鞘碱性蛋白(Myelin Basic Protein,MBP)是髓鞘的主要蛋白质组分，在维持髓鞘结构和功能中起关键作用。正常情况下，由于血脑屏障的作用，MBP仅少量释放入血液。而各种脑损伤或涉及白质损伤的疾病，脑脊液或血清中MBP浓度迅速增加[6]，已被作为创伤性脑损伤的生物标记物[7]。但目前有关于MBP水平对HIE诊断作用的研究较少，或已有研究受样本量较少的影响，其结果报道不尽一致，尚不能形成有用的临床参考标准。本文依据目前可获得的相关文献，对不同程度HIE患儿的MBP检测数据进行Meta分析，为其临床应用提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)随机、半随机分组；(2)研究对象为符合HIE诊断标准[8，9]的新生儿；(3)研究目的为HIE新生儿MBP水平变化及其诊断作用；(4)检测指标为血清MBP水平(用ELISA定量测定)。

1.1.2 排除标准：(1)治疗后研究；(2)资料不全或无法获得完整资料的研究；(3)摘要、综述、评论。

1.2 文献检索

通过计算机检索中国知网、万方数据、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library，检索时间从各数据库建库至2016-11-25日，并手工检索会议论文和专题论文等。中文检索词为“髓鞘碱性蛋白”、“新生儿缺血缺氧性脑病”，英文检索词为“myelin basic protein”、“hypoxic-ischemic encephalopathy”。根据具体数据库调整检索策略，主要使用主题词进行检索。另外，根据已纳入文献的参考文献进行文献追踪，以获取未发现的相关信息。

1.3 文献纳入与资料提取

由2名独立的研究者初步阅读文献题目与摘要，先排除明显不符合纳入标准的文献，再继续阅读拟纳入文献全文，符合纳入文献标准的文献即为纳入文献(具体流程见图1)。对有分歧意见的研究通过讨论决定是否纳入。提取数据主要内容包括：(1)一般资料：题目、作者姓名、发表日期和文献来源；(2)血清MBP检测数据。

1.4 风险评估

使用偏倚风险评估工具评估纳入文献的偏倚风险，主要包括：选择(随机产生、分配隐藏)、实施(对研究者和受试者是否采用盲法)、测量(对结局进行盲法评测)、随访(结果数据是否完整)、报告(选择性报告研究结果)和其它偏倚。

1.5 统计学处理

使用RevMan 5.3软件进行数据分析，由于测量单位不同，结局指标采用标准化均数差(SMD)表示，并计算95%的可信区间(CI)。采用I2统计量对文献进行异质性分析，若P≥0.10，I2≤50%，则采用固定效应模型；若P<0.10，I2>50%，则采用随机效应模型。当无法判断异质性来源时，只对其进行描述性分析。通过漏斗图法评价发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献纳入情况

筛选各数据库后，共检索到156篇文献，最终纳入6篇文献。6篇文献共纳入533个研究对象(对照组138例，轻、中、重度HIE患儿分别149、135、111例)。纳入研究的一般情况见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 各纳入文献的一般情况

2.2 偏倚风险评估

6篇纳入文献结果数据均完整，对结局指标均有报道，不存在选择性结果报道；对随机分组和其它潜在偏倚均未详细描述，视为不确定。见图2、图3。

图2 6个纳入研究风险偏倚图

图3 纳入研究偏倚百分比

2.3 HIE新生儿MBP水平变化的Meta分析结果

2.3.1 轻度HIE新生儿血清MBP水平：轻度HIE引起血清MBP水平变化的结果经异质性检验，P<0.001，I2=93%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行分析。SMD=1.82(95%CI:0.65-2.99,Z=3.04，P<0.01)，差异有统计学意义，见图4。

微循环学杂志2017年第27卷第3期临床研究 ▶

图4 轻度HIE新生儿血清MBP水平的森林图

2.3.2 中度HIE新生儿MBP水平：中度HIE引起血清MBP水平变化的结果经异质性检验，P<0.001，I2=97%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行分析。SMD=4.02(95%CI:1.55-6.49,Z=3.19，P<0.01)，即中度HIE患儿血清MBP水平高于对照组，差异有统计学意义，见图5。

图5 中度HIE新生儿血清MBP水平的森林图

2.3.3 重度HIE新生儿血清MBP水平：重度HIE引起血清MBP水平变化的结果经异质性检验，P<0.001，I2=97%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型。SMD=6.06(95%CI:3.35-8.78,Z=4.38，P<0.01)，即重度患儿血清MBP水平高于对照组，差异有统计学意义，见图6。

图6 重度HIE新生儿血清MBP水平的森林图

2.3.4 中度HIE与轻度HIE新生儿血清MBP水平：中度与轻度HIE患儿MBP水平变化的结果经异质性检验，P<0.001，I2=96%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型。SMD=2.46(95%CI:0.71-4.22,Z=2.75，P<0.01)，即中度HIE新生儿血清MBP水平高于轻度HIE新生儿，差异有统计学意义，见图7。

图7 中度HIE与轻度HIE新生儿血清MBP水平的森林图

2.3.5 重度HIE与轻度HIE新生儿血清MBP水平：重度与轻度HIE患儿血清MBP水平变化的结果经异质性检验，P<0.001，I2=96%，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型。SMD=4.85(95%CI:2.59-7.10,Z=4.21，P<0.01)，即重度HIE新生儿血清MBP高于轻度HIE新生儿，差异有统计学意义，见图8。

图8 重度HIE与轻度HIE新生儿血清MBP水平的森林图

2.3.6 重度HIE与中度HIE新生儿血清MBP水平：重度与轻度HIE新生儿血清MBP水平变化的结果经异质性检验，P<0.001，I2=95%，各研究存在异质性，故采用随机效应模型。SMD=2.94(95%CI:1.21-4.67,Z=3.33，P<0.01)，即重度HIE新生儿血清MBP高于中度HIE新生儿，差异有统计学意义，见图9。

图9 重度HIE与中度HIE新生儿血清MBP水平的森林图

2.4 发表偏倚评价

采用RevMan 5.3软件制作漏斗图，漏斗图中轴两侧分布显著不均，显示HIE新生儿血清MBP水平存在明显文献发表偏倚，见图10。

图10 HIE新生儿血清MBP水平偏倚漏斗图

3 讨论

MBP是中枢神经系统特有的蛋白质，在神经纤维中起着绝缘和快速传导的作用。陈晞等[16]发现MBP水平与脑损伤程度呈正相关。Berger等[17]研究显示血清中MBP浓度越高，患儿预后越差。研究已证实血清及脑脊液中MBP浓度可作为判断神经损伤严重程度、病情转归、预后的定量指标[18]。

本文搜集到6篇有关新生儿HIE外周血MBP水平变化的研究，经过Meta分析结果显示：轻、中、重度HIE与对照组相比，血清MBP水平均升高，表明血清MBP水平与HIE的发生相关，血清MBP水平升高可能增加发生HIE的危险。中度HIE与轻度HIE相比、重度HIE与轻度HIE相比、重度HIE与中度HIE相比，血清MBP水平均升高，表明血清MBP水平与HIE的严重程度有关。其中，严琴琴等[10]的报告显示，轻度HIE组血清MBP较对照组略有升高，但无统计学意义，可能因轻度HIE少突胶质细胞坏死较少，脱髓鞘病变轻微所致。

本研究局限性体现在纳入文献均为中文，未发现其他国家研究，可能造成分布偏倚；纳入文献可能存在选择、测量、发表偏倚等；纳入文献存在异质性，可能与研究人群、区域、质量、病情轻重、结局指标评价时间不一致有关；纳入文献的质量不够高、样本量小，可能影响研究结果的可靠度。

综上所述，血清MBP水平变化能为不同程度HIE的早期诊断提供帮助。但因本文的局限性，尚需继续开展大样本、多中心的临床随机对照试验以获得更可靠的证据。

本文第一作者简介：

陈妮娜(1992-)，女，汉族，硕士研究生，研究方向为小儿神经性疾病

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Meta-analysis of Hypoxic- Ischemic Encephalopathy on Myelin Basic Protein levels

CHEN Ni-na1, YIN Xiao-ping2, ZHOU Bao-jian2, NI Hong1, #

1Department of Neurology, Children's Hospital Affiliated to Suzhou University, Suzhou 215000,China;2Department of Pediatrics, Taixing Hospital Affiliated to Yangzhou University, Taixing 225400, China;#

Objective: To systematic analysis the changes of serum myelin basic protein(MBP) levels in hypoxic-ischemic encephalopathy(HIE).Method: Obtained the documents about the myelin basic protein level in serum in hypoxic-ischemic encephalopathy by searching the Cochrane library, PubMed, EMBASE, Web of Science, CNKI and WanFang Database(from building a datebase to November 2016).Data extraction and quality evaluation were performed after a randomized or semi randomized controlled study that met inclusion and exclusion criteria.Then the meta-analysis was performed by review manager version 5. 3.Results: A total of 6 documents were involved.Meta analysis showed:compared with the control groups,varying degrees of HIE increaed the level of MBP in serum.The difference between two groups was statistically significant,the combined volume of MBP level in mild HIE SMD=1.82(95%CI:0.65-2.99),MBP combined in moderate HIE SMD=4.02(95%CI:1.55-6.49，P<0.01),MBP combined in severe HIE SMD = 6.06(95%CI:3.35-8.78,P<0.01).Compared with the mild HIE, MBP combined in moderate HIE SMD=2.46(95%CI:0.71-4.22,P<0.01), MBP combined in severe HIE SMD=4.85(95%CI:2.59-7.10,P<0.01),compared with the moderate HIE, MBP combined in severe HIE SMD=2.94(95%CI:1.21-4.67,P<0.01).Conclusion: Different levels of HIE neonatal peripheral blood MBP levels may help to provide clinical diagnosis.

Myelin basic protein；Hypoxic-ischemic encephalopathy；Predictive value

国家自然科学基金(81471337)

1苏州大学附属儿童医院, 苏州215000；2扬州大学附属泰兴医院, 泰兴225400；#

, Tel: 13372181775; E-mail:nhdoctor@163.com；

本文2017-01-22收到，2017-05-30修回

R722.2

A

1005-1740(2017)03-0031-07