针刺抗抑郁增效作用及其对外周血炎性细胞因子的影响

朱文娴，王 军，王群松，季向东，袁国桢

针刺抗抑郁增效作用及其对外周血炎性细胞因子的影响

朱文娴，王 军，王群松，季向东，袁国桢

目的 验证针刺对选择性五羟色胺再摄取抑制药(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI)的抗抑郁增效作用，并探讨针刺对外周血炎性细胞因子的影响。方法 将61例抑郁症患者随机分成针刺组(n=30，接受针刺联合SSRI治疗)和对照组(n=31，仅接受SSRI治疗)。在基线、治疗3周末、治疗6周末进行汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评定，并在治疗6周末进行Asberg抗抑郁药不良反应量表(SERS)评定。在基线、治疗6周末检测空腹静脉血血清IL-6、TNF-α的浓度，比较两组间的差异。结果 (1)两组的HAMD评分均随治疗时间推移而显著降低；在基线水平组间差异无统计学意义，但在治疗3周末及6周末时针刺组的HAMD评分均低于对照组(P均<0.05)；(2)两组治疗前外周血IL-6、TNF-α浓度无统计学差异，治疗6周后两组IL-6、TNF-α浓度均显著降低且针刺组低于对照组(P均<0.05)；(3)两组SERS评分无统计学差异。结论 针刺对SSRI具有抗抑郁增效作用，且不增加药物不良反应，这一作用可能与针刺的抗炎作用有关。

针刺；抑郁症；白介素；肿瘤坏死因子；选择性五羟色胺再摄取抑制药

抑郁症(major depressive disorder, MDD)是一种高发病率、高病死率和高致残率精神疾病，据WHO预测，至2030年抑郁症将成为继HIV/AIDS之后全球第二大疾病负担[1]。抗抑郁药是当前治疗抑郁症的主要手段，但起效较慢，而且对约1/3的患者效果不佳[2, 3]。越来越多的证据表明，炎性反应与抑郁症的关系密切[2, 4, 5]。抑郁症患者普遍存在高炎性反应水平，而患慢性炎性疾病者发生抑郁症的比例显著高于非慢性炎性疾病者[4, 5]。陆续展开的临床研究发现，米诺环素、塞来昔布等具有抗炎作用的药物都显示了抗抑郁效果[6]，而抑郁症患者治疗前的高炎性反应水平，是疗效不佳的一个重要预测指标[7]。循证医学证据表明，针刺具有抗抑郁作用及抗抑郁增效作用[8-10]，但生物学机制尚不明确。既往研究结果也表明，针刺具有降低外周血炎性细胞因子水平、减轻炎性反应的作用[11, 12]。针刺的抗抑郁作用与其抗炎作用的相互关系如何，回答这一问题对于进一步解释针刺抗抑郁作用的生物学机制具有重要意义。

1 对象与方法

1.1 对象 招募2015-06至2016-12在无锡市精神卫生中心住院的抑郁症患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)中“抑郁症”的诊断标准，且不共病其他精神疾病；(2)汉密尔顿抑郁量表(24项版本，HAMD-24)评分>20分；(3)年龄18～60岁的中国汉族居民，男女不限；(4)未曾服用抗抑郁药物治疗或入组前停药2周以上。排除标准：(1)有脑器质性疾病或控制不佳的高血压病、糖尿病、甲状腺功能异常等躯体疾病者；(2)近1个月内明确有感染性疾病，或有慢性炎性疾病、风湿免疫系统疾病者；(3)妊娠或哺乳期妇女。所有患者在入组前签署知情同意书。本项目经由无锡市精神卫生中心伦理委员会审核批准。

最终共纳入受试者61例，采用随机数字表方法分为针刺组(n=30)和对照组(n=31)。参照Hayasaka等[14]所报道的折算方式，将两组患者所用SSRI的剂量都折合成氟西汀剂量。两组年龄、性别构成、病程、抑郁发作次数、所用SSRI种类，以及折合氟西汀剂量的比较，差异均无统计学意义(表1)。两组中无人接受氟伏沙明治疗，接受氟西汀治疗的仅1例。

比较指标针刺组(n=30)对照组(n=31)t/χ2P年龄(岁)42．3±4．6 41．9±4．8 0．3290．743性别构成(男/女)9/218/230．1330．715病程(月)32．4±18．634．7±14．30．5380．593发作次数(次)3．3±1．43．5±1．20．6400．525SSRI(F/P/FV/S/C/EC)0/8/0/7/6/91/6/0/6/8/101．6850．793折合氟西汀剂量(mg/d)32．5±10．833．2±9．7 0．2710．791

注：F为氟西汀，P为帕罗西汀，FV为氟伏沙明，S为舍曲林，C为西酞普兰，EC为艾司西酞普兰

1.2 治疗方案 研究周期为6周。

1.2.2 针刺组 在对照组基础上联合针刺治疗。参照文献[8, 13]，选取百会、印堂、内关、太冲、神门、三阴交、足三里为主穴，并根据中医辨证分型选择配穴，如肝气郁结者配期门、阳陵泉，心脾两虚者配心俞、脾俞，肝肾阴虚者配太溪、心俞、肾俞，痰盛者配丰隆。选用无锡佳健医疗器械有限公司生产的0.3 mm×40 mm规格毫针，采用提插捻转补泻法进行针刺治疗，1次/d，每次30 min，每周5次，6周为一个疗程。

1.3 临床评定 分别在基线、治疗3周末、治疗6周末采用HAMD-24评估患者抑郁症状，分数越高代表抑郁症状越严重。通过计算治疗前后的HAMD减分率来评估治疗效果，减分率越高代表疗效越好，计算公式为：HAMD减分率(%)=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。于疗程结束时采用Asberg抗抑郁药不良反应量表(SERS)评估药物不良反应情况，分数越高代表药物不良反应越严重。上述评定由同一名高年资精神科主治医师进行，且患者的分组情况对该评定者施盲。

1.4 炎性因子检测 分别于治疗前及治疗6周末，抽取患者空腹静脉血5 ml，采用免疫酶联吸附法(ELISA)测定其外周血血清中白介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)浓度，所用试剂盒购置于武汉博士德生物工程有限公司。为排除不同试剂批次对结果的影响及降低检测成本，在抽取静脉血后先将血清分离放置于超低温冰箱内冻存，直至所有样本收集完毕后再统一检测IL-6及TNF-α的浓度。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 针刺组有1例于治疗第4周提前出院，对照组有1例于治疗第5周提前出院。根据ITT的原则，两例脱落患者均使用治疗3周末的HAMD评分作为治疗6周末的评分进行统计分析。两组的HAMD评分均随治疗时间显著下降(P<0.05)；组间比较显示：基线水平时两组的HAMD评分无统计学差异(P=0.881)，而治疗3周末及治疗6周末，针刺组的HAMD评分均低于对照组(均P<0.05)。比较两组治疗6周末的HAMD减分率发现，针刺组高于对照组(41.3%±9.9%vs35.3%±7.8%，t’=2.618，P=0.011)，提示针刺组疗效更佳(表2)。

表2 两组抑郁症患者治疗前后HAMD评分情况 (分；

注：与治疗前比较，①P<0.01；与对照组比较，②P<0.01

2.2 外周血炎性因子浓度及变化特点 根据ITT的原则，对于脱落被试均使用基线水平的测值作为治疗6周末的测值以进行统计分析。如表3所示，治疗前两组的外周血血清IL-6及TNF-α浓度皆无统计学差异；治疗6周后，两组IL-6及TNF-α浓度均显著降低(P均<0.05)，且此时针刺组的测值低于对照组(P分别为0.045、0.026)。两组治疗6周后IL-6及TNF-α浓度的降低幅度(治疗前后差值/基线值×100%)进行比较发现，针刺组高于对照组(P分别为0.028、0.009)。

2.3 不良反应情况 两组常见不良反应为恶心、口干、便秘、失眠等，多发生于治疗初期，均无需特殊处理便自行耐受，或经对症处理后消失，均无严重不良反应发生。治疗6周末针刺组SERS评分为(3.03±0.73)分，对照组为(2.93±0.87)分, 组间差异无统计学意义(t=0.483,P=0.631)。

指标针刺组(n=30)对照组(n=31)tPIL⁃6(pg/ml) 基线水平9．0±2．78．7±2．60．3660．716 治疗6周末5．2±1．9①6．3±2．2①2．0470．045 平均降幅(%)32．9±18．221．9±19．92．2480．028TNF⁃α(pg/ml) 基线水平12．0±2．711．8±2．90．2190．827 治疗6周末6．8±2．0①8．0±2．0①2．2880．026 平均降幅(%)42．0±16．831．4±13．62．7140．009

注：与基线水平比较，①P<0.05

3 讨 论

本研究以成年抑郁症患者为对象，发现针刺组治疗后的HAMD评分显著低于对照组，而HAMD减分率显著高于对照组，这验证了针刺对于SSRI类抗抑郁药的增效作用，与循证医学证据相符[8, 10]。

针刺抗抑郁的机制尚不明确。中医学把抑郁症归为“郁证”范畴，情志不舒、气机郁滞、肝失疏泄、气血失调是其主要病机[15]。而针刺相关穴位可以起到调神解郁、理气疏肝、宁心安神之效，这可能是其有抗抑郁作用[16]。基于西医学角度发现，针刺可提高抑郁模型大鼠海马及下丘脑的5-HT、NE、DA等神经递质的水平，并可降低ACTH、CORT含量[17-19]，而单胺类神经递质不足及HPA轴紊乱都是抑郁症的重要病理机制假说[3]。因此，针刺的上述作用可能是其抗抑郁的生物学机制。

抑郁症与炎性反应的关系是近年来的研究热点，尽管两者孰因孰果尚不明确，但现有研究表明炎性反应不仅是抑郁症的伴随表现，而且可以影响到抑郁的发生、发展及预后[2-5, 7]。临床研究表明具有抗炎作用的多种手段都可以起到抗抑郁效果，甚至包括SSRI在内的抗抑郁作用都可能与其抗炎作用有关[20, 21]。针刺在调节免疫功能、降低炎性反应水平等方面的作用已经得到了不少研究结果的支持[11, 12]，鉴于抑郁症与炎性反应的密切关系，针刺的抗炎作用很可能也是其抗抑郁的重要生物学基础。

本研究发现，经过治疗后抑郁症患者外周血IL-6及TNF-α的浓度均显著降低，且针刺组的下降幅度更加明显，这与针刺具有抗炎作用的特点相符。先前的研究报道也支持本研究的结果，动物实验发现针刺可显著降低抑郁症模型大鼠血清、海马及额叶皮层中IL-1β、IL-6及TNF-α的含量[22, 23]，而以抑郁症患者为对象的临床研究也发现针刺联合SSRI能够更有效地调节包括IL-6在内的多种细胞因子的平衡[24]。本结果与上述报道相符，并进一步丰富了针刺的抗抑郁作用可能与其抗炎作用相关的研究证据。

本研究还存在一些不足。首先，受条件限制未能采用假针刺作为对照，尽管炎性细胞因子属于客观指标，且采用了评定者盲法来减少偏倚，但仍无法完全排除安慰剂效应对结果的影响。其次，本研究并非针对某一种抗抑郁药或某一特定辨证分型的抑郁症患者，因此针刺对特定药物及特定类型患者的影响有无差异尚待进一步研究。最后，本项目的样本量偏小，属单中心研究，故所得结果有待更高质量的研究加以证实。

总之，本研究结果表明，针刺对于SSRI类抗抑郁剂具有增效作用，且不增加药物不良反应，并发现针刺的抗抑郁作用可能与其抗炎作用有关，这为进一步揭示针刺抗抑郁作用的生物学机制提供了新的实验证据。

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(2017-03-02收稿 2017-04-16修回)

(责任编辑 武建虎)

Antidepressant effect of acupuncture and its influence on peripheral inflammatory cytokines

ZHU Wenxian, WANG Jun, WANG Qunsong, JI Xiangdong, and YUAN Guozhen.
Wuxi City of Jiangsu Province Mental Health Center, Wuxi 214151,China

Objective To verify the synergistic antidepressant effect of acupuncture for selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) on major depressive disorder (MDD), and to explore its influence on peripheral inflammatory cytokines.Methods Sixty-one MDD patients were randomly divided into the trial group (n=30, treated with SSRI combined with acupuncture) and the control group (n=31, treated with SSRI alone). The Hamilton Depression Rating Scale (HAMD, 24 items version) was used to estimate the severity of depression at baseline and after 3 weeks and 6 weeks of treatment, respectively. Asberg Rating Scale for Side Effects (SERS) was employed to evaluate the severity of side effects at the end of 6 weeks of treatment. Peripheral concentrations of IL-6 and TNF-α were tested at baseline and towards the end of 6 weeks of treatment.Results (1)The HAMD scores in both groups decreased significantly over time. There was no significant difference between the two groups at baseline (P>0.05)，but these scores were significantly lower after 3 and 6 weeks of treatment in the trial group than in the control group (bothP<0.05). (2)There was no significant difference in peripheral concentrations of IL-6 or TNF-α at baseline (bothP<0.05), but these concentrations significantly decreased after treatment in both groups, and they were lower in the trial group after 6 weeks of treatment (P<0.05). (3)There was no significant difference between the two groups in SERS scores.Conclusions Our result confirms the synergistic antidepressant effect of acupuncture for SSRI on MDD, and suggests that its antidepressant effect may be related to its anti-inflammatory effects.

acupuncture; major depressive disorder; interleukin 6; tumor necrosis factor α; selective serotonin reuptake inhibitors

无锡市卫生计生科研青年项目(Q201641)

朱文娴，硕士研究生，主治医师。

214151，江苏省无锡市精神卫生中心

袁国桢，E-mail:wxmhcvip@163.com

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