吉西他滨联合厄洛替尼对晚期胰腺癌患者预后及基质金属蛋白酶2的影响

邱纯 陈俊民 孙达统 杨生辉 王琳

·论著·

吉西他滨联合厄洛替尼对晚期胰腺癌患者预后及基质金属蛋白酶2的影响

邱纯 陈俊民 孙达统 杨生辉 王琳

目的 探讨吉西他滨联合厄洛替尼对晚期胰腺癌患者预后及基质金属蛋白酶-2(matrix metalloprotein-2，MMP-2)的影响。方法 选择就诊的晚期胰腺癌患者100例，根据随机数表法随机将患者分为观察组和对照组，每组50例。对照组组采用静脉滴注吉西他滨治疗，观察组在静脉滴注的基础上进行口服厄洛替尼治疗。观察2组治疗效果、临床受益情况2组各时间段生存率、治疗前后MMP-2水平变化情况治疗期间不良反应发生情况。结果 观察组总有效率达66.00%显著高于对照组的40.00%，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组总收益率达72.00%显著高于对照组的42.00%，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组各时间段生存率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗前MMP-2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组MMP-2水平显著小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗期间，2组不良反应率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 吉西他滨联合厄洛替尼对晚期胰腺癌患者效果显著，可提高患者临床受益率，降低患者MMP-2水平，值得临床推广和使用。

吉西他滨；厄洛替尼；胰腺癌；基质金属蛋白酶-2

胰腺癌是一种常见的消化系统恶性性肿瘤。目前，胰腺癌的病发呈现出逐年增长的趋势，且趋向于年轻化，其病死率亦呈上升趋势，引起了广泛关注[1]。胰腺癌因其特异性不明显，导致患者发现确诊时往往已经是癌症晚期。目前只有通过手术切除才能根治胰腺癌，但胰腺癌晚期患者手术后存活率较低[2]。而化疗方式中，对于晚期胰腺癌患者，主要通过服用吉西他滨化疗药物。患者通过吉西他滨化疗药物，中位生存期能够达到半年，1年生存期可达到18%，但这种化疗治疗方案失败后往往没有后续治疗方案[3]。于是吉西他滨联合厄洛替尼出现成为吉西他滨化疗药物失败后的一种后续治疗方案，为探讨吉西他滨联合厄洛替

尼对晚期胰腺癌患者预后及基质金属蛋白酶2(MMP-2)的影响，我院对患者治疗后的疗效、临床受益率和MMP2水平等情况等进行分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选择我院门诊2012年5月至2015年5月收治的100例晚期胰腺癌患者，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组50例。本研究经我院伦理委员会批准，患者均自愿参与本次调查研究并签署同意书。本研究患者均经过影像学病理学诊断，确诊为晚期胰腺癌患者[4]。2组患者性别比、年龄、病理类型、原发肿瘤部位比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者性别比、年龄、病理类型以及原发肿瘤部位情况比较 n=50

1.2 方法 对照组通过静脉滴注吉西他滨(湖北盛天恒创生物科技有限责任公司，规格：1 000mg/瓶)1 000mg/m2，静脉滴注30min。1次/周，3周为1个疗程，进行为期2个疗程药物化疗。观察组同样静脉滴注吉西他滨，静脉滴注30min，同时服用厄洛替尼(上海罗氏制药有限公司，规格：150mg/片)1片/次，1次/周，3周为1个疗程，2个疗程后进行复查，根据患者病情状况停止或继续用药。

1.3 观察指标 观察2组的药物使用效果、治疗后患者临床受益情况以及患者MMP-2水平变化情况及生存状态。

1.4 疗效评定标准 (1)疗效评定标准根据实体瘤疗效评定标准(RECIST)[5]：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，其中临床总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。(2)临床受益[6]：①与治疗前比较，缓解疼痛的强度减轻≥50%；②疼痛药物用量减少≥50%；③患者的体力明显好转，卡氏体力状况评分(KPS)>20；④与治疗前比较，体重增加>7%。

2 结果

2.1 2组患者治疗效果比较 观察组总有效率为66.00%显著高于对照组的总有效率40.00%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗效果比较 n=50，例(%)

2.2 2组患者临床受益情况比较 观察组总有受益率为66.00%显著高于对照组总受益率42.00%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者临床受益情况比较 n=50，例(%)

2.3 2组治疗前后血清MMP-2变化比较 治疗前2组患者MMP-2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组患者MMP-2水平都明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；其中观察组MMP-2水平降低程度要显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

组别MMP-2治疗前治疗后t值P值观察组129.42±12.3235.35±8.3544.69350.0000对照组128.46±8.3578.46±11.3725.06280.0000t值0.405221.6091P值0.68620.0000

2.4 2组治疗后生存状况分析比较 治疗后观察组0.5年生存率达88.00%，1年生存率达48.00%，1.5年生存率达36.00%，显著高于对照组各时间段生存率，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗后生存状况分析比较 n=50，例(%)

2.5 2组患者治疗期间不良反应发生情况比较 2组患者治疗期间不良反应主要表现为血液学毒性、皮疹等，未出现严重毒副作用。2组不良反应率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组患者治疗期间不良反应发生情况比较 n=50，例(%)

3 讨论

近年来，随着环境的污染，人们生活方式的转变，恶性中肿瘤的发病率逐年提高，其中胰腺癌的发病率占恶性肿瘤的1%～ 2%。根据WHO的报告,全球每年有21.6万新发病例,它是1年病死率最高的一种癌症[7,8]。因胰腺癌特异性不明显，导致患者检查确诊对往往已经是癌症晚期。而确诊晚期胰腺癌的患者平均生存期仅3～ 6个月，严重威胁到人们身体健康[9]。

晚期胰腺癌患者生存期较短，一般只有3～4个月，吉西他滨作为临床上治疗晚期胰腺癌的常用药物,虽然对患者的症状具有缓解作用，使患者的存活时间得到一定程度得延长，但存在预后较差的问题，因此治疗效果不理想。有研究[10]指出，吉西他滨联合厄洛替尼对治疗晚期胰腺癌有较为明显疗效，在延长患者的存活时间的基础上，改善患者预后，提高患者的生存质量。本研究结果显示：治疗后观察组0.5年生存率达88.00%，1年生存率达48.00%，1.5年生存率达36.00%，显著高于对照组各时间段生存率，差异均有统计学意义(P<0.05)。

吉西他滨作为代谢类药物之一，参与细胞周期特性代谢，这种药物能够接入DNA链，阻止了DNA链的持续扩展，对S 期细胞产生作用，从而抑制了从 G1 期转化 S 期的速度[11]。在晚期胰腺癌的治疗中，吉西他滨是一种晚期胰腺癌治疗方案中必备药物，但这种化疗治疗方案失败后往往没有后续治疗方案，且对晚期胰腺癌患者效果不太明显，患者临床受益率较低，患者MMP-2水平降低程度较差[12]。本研究显示，对照组单纯使用吉西他滨，其治疗总有效率仅为40.00%，患者的收益率也仅仅达到42.00%，治疗后患者MMP-2水平并没有显著降低。这种药物化疗方式显然不能满足对于晚期胰腺癌患者的需求。于是吉西他滨联合厄洛替尼以期获得更优的临床治疗效果，为吉西他滨化疗药物失败提供一种后续治疗方案。

厄洛替尼是一种小分子抑制类药物，它能够作用于相关因子的传导通路，延缓和抑制细胞周期，控制血管增生[13,14]。相关研究表明，在晚期胰腺癌组织中人表皮生长因子受体表达广泛[14]。这种人表皮生长因子能够直接作用于肿瘤，使得肿瘤不断增生发展恶化。因此，厄洛替尼这种小分子抑制类药物刚好能够抑制人表皮生长因子受体过度广泛，从而对晚期胰腺癌具有较好的治疗作用。本研究显示，吉西他滨联合厄洛替尼对晚期胰腺癌患者治疗中总有效率达66.00%，患者临床受益率达72.00%，患者MMP-2水平也显著降低，对于晚期胰腺癌具有良好的临床治疗效果。

在对胰腺癌药物治疗中，药物的不良反应和治疗期间的不良反应是反应药物疗效的一项重要因素。本研究发现，2组患者治疗期间不良反应主要表现为血液学毒性、皮疹等，未出现严重不良反应。2组不良反应率差异无统计学意义(P>0.05)。本研究还发现，出现皮疹的患者疗效优于没有皮疹的患者，这种结果与Sawicka等[15]的研究是一致的，这可能与药物吸收代谢的个体差异有关。

综上所述，吉西他滨联合厄洛替尼对晚期胰腺癌患者治疗的总有效率高，可显著提高患者临床受益率，降低患者MMP-2水平，能够为吉西他滨标准治疗方案失败提供有效的后续治疗方案，值得临床推广应用。

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2 沈俊,周锐,王建祥.吉西他滨联合厄洛替尼对晚期胰腺癌的临床疗效研究.中国临床药理学杂志,2016,32:615-617.

3 田宏,郭晓钟,金锷,等.厄洛替尼联合卡培他滨一线治疗胰腺癌的疗效观察.中华胰腺病杂志,2015,15:26-28.

4 中华医学会外科学分会胰腺外科学组.胰腺癌诊治指南(2014).中国实用外科杂志,2014,34:1011-1017.

5 杨学宁,吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准———RECIST.循证医学,2004,12:1849-1892.

6 王榕生,束永前,黄普文,等.综合评估临床受益反应.世界华人消化杂志,2004,4:85-90.

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9 Hackert T,Sachsenmaier M,Hinz U,et al.Locally advanced pancreatic cancer:neoadjuvant therapy with folfirinox results in resectability in 60% of the patients.Ann Surg,2016,32:746-748.

10 李秋婷,康举龄,吴先林.基质金属蛋白酶-2与胰腺癌关系的研究进展.广东医学,2016,37:1082-1084.

11 谢铮铮,梁瑶,孙路路.厄洛替尼联合吉西他滨治疗胰腺癌有效性和安全性的Meta分析.中国临床药理学杂志,2016,32:746-748.

12 Yamashina T,Takada R,Uedo N,et al.Prospective small bowel mucosal assessment immediately after chemoradiotherapy of unresectable locally advanced pancreatic cancer using capsule endoscopy:a case series.Ann Gastroenterol,2016,29:386-388.

13 高嵩,陈震.胰腺癌靶向治疗药物最新研究进展及展望.中国药学杂志,2013,48:763-767.

14 田峰,方瑞忠,徐建.基质金属蛋白酶-2和E-钙黏蛋白在胰腺癌组织中的表达及临床意义.中国现代医学杂志,2016,26:34-38.

15 Sawicka E,Mirończuk A,Wojtukiewicz MZ,et al.Chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer patients:is it still an open question?Contemp Oncol (Pozn),2016,20:102-108.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.17.025

570000 海口市，海南省人民医院肿瘤内科

王琳，570000 海口市，海南省人民医院肿瘤内科；

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R 735.9

A

1002-7386(2017)17-2650-03

2017-01-12)