细胞穿膜肽在药物传递系统中的应用

王咏+于广华+孙玲+辛俊勃+程锦

摘 要：细胞穿膜肽是一类能够穿透细胞膜并且不损坏细胞膜结构的小分子多肽，该多肽由不多于40个氨基酸组成。研究表明，将细胞穿膜肽与小分子药物、蛋白质以及纳米载体（如脂质体等）结合起来，促进这类药物或载体穿透肿瘤细胞膜，从而实现对肿瘤细胞的靶向性。该文重点介绍细胞穿膜肽的特点，作用机制以及它在药物传递系统中的应用。

关键词：细胞穿膜肽 药物传递系统 应用

中图分类号：Q516 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2017）07（b）-0241-02

药物传递系统是药物制剂新技术和新剂型研究成果的典型代表，主要包括缓控释给药系统、透皮给药系统和靶向给药系统等。以透皮给药系统和靶向给药系统为例，传统的透皮给药制剂主要采用化学促渗透法[1]，而化学促渗方法对大分子药物的经皮给药效果不显著；传统的靶向给药制剂，例如多肽修饰的靶向脂质体，当其到达肿瘤靶部位时，受体与配体结合，虽然药物可在靶部位释放，但是无法进入肿瘤细胞内部，进而抗肿瘤效果不明显。研究表明，细胞穿膜肽可促进大分子药物的透皮吸收，以及促进药物或纳米载体穿透肿瘤细胞，从而广泛应用于药物传递系统中。

1 细胞穿膜肽的种类及特点

细胞穿膜肽（CPPs）是一类由氨基酸组成的小分子多肽，其中氨基酸的个数一般不多于30个[2]。随着研究的深入，细胞穿膜肽的数量不断增加，目前没有一个统一的标准。CPPs根据其来源不同可分为3类[3]：（1）天然来源CPPs，这是一类天然蛋白质上的多肽区域，负责将蛋白质向细胞转运。主要包括HIV-1 TAT，HSV-1等。（2）典型CPPs，这是根据天然CPPs设计出来的具有细胞穿透能力的CPPs，包括Pep-1，MPG等。（3）合成CPPs，一般由两条或两条以上天然序列多肽合成所得。不同的CPPs具有一些共同特点[4]：生理pH条件带正电荷、有两亲性、很强的跨膜转运能力。

2 细胞穿膜肽的作用机制

细胞穿膜肽是目前药物传递系统研究的热点，但是对于细胞穿膜肽在药物传递系统中的作用机制仍无统一定论，目前对其机制的描述包括两类，一类是通过渗透作用进入细胞，另一类是通过包吞作用进入细胞。

2.1 渗透作用机制

由于细胞穿膜肽以阳离子为主，因此，细胞穿膜肽的穿膜机制可能与其荷电有关。Herce 等[5]研究细胞穿膜肽的阳离子性质使细胞穿膜肽易于与细胞内磷脂相互作用，从而促进细胞穿膜肽进入细胞。

2.2 胞吞作用机制

胞吞作用主要包括摄取大颗粒物质的胞吞作用和小颗粒物质的胞饮作用。摄取很大程度取决于细胞穿膜肽所连接的药物，当连接大分子物质时，先通过胞吞进入细胞内，再通过胞饮进入细胞质[6]。

3 细胞穿膜肽在传递系统中的应用

近年来，细胞穿膜肽作为分子载体应用于药物传递系统的研究越来越广泛。Uchida[7]等将人工合成的一种功能肽AT-1002Tat以及siRNA通过物理混合的方式制成复合物，通过荧光共聚焦显微镜观察到siRNA能高效地透过大鼠的皮肤。目前现已有报道将其用于过敏性皮炎的治疗，并且在动物实验上取得效果。章卫华[8]等将整合素受体RGD和细胞穿膜肽共同修饰紫杉醇脂质体，通过细胞实验观察其对肺癌细胞的抑制率。研究表明，细胞穿膜肽修饰后增强了脂质体的入胞能力，从而增强抗肿瘤效果。Dasai等[9]将细胞穿膜肽链接到固体脂质纳米粒上用于经皮给药，通过体外激光共聚焦实验发现，经过细胞穿膜肽修饰的纳米粒在毛囊層和表皮层均可观察到，与未经修饰组相比，细胞穿膜肽修饰的脂质纳米粒使塞来昔布的经皮渗透能力提高3～6倍。

4 结语

综上所述，由于细胞穿膜肽的低毒性和较好的穿膜效率，使其在透皮给药系统以及靶向给药系统中得到较为广泛的应用，随着研究的越来越深入，细胞穿膜肽对在药物传递系统中具有良好的应用前景。

参考文献

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