吡嗪酰胺不同给药方案治疗新发涂阳肺结核的疗效观察

曾瑞通??陈文胜??刘振扬??赵梅桂??黄文焰

[摘要] 目的 探讨吡嗪酰胺不同给药方案对新发涂阳肺结核临床疗效及不良反应的影响，从而优化给药方案。 方法 采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇治疗肺结核患者90例，按照吡嗪酰胺的给药方案，按照总用药量相同，分为1天1次给药组（A组）、1天2次给药组（B组）、1天3次给药组（C组），每组各30例，分析三组患者的疗效和不良反应发生情况。 结果 经过2个月的治疗，A组痰菌阴转率为90.0%，B组为83.3%，C组为80.0%。X线胸片好转率分别为93.3%、80.0%、80.0%。A组的痰菌阴转率和X线胸片好转率均优于B组及C组，差异有统计学意义（P<0.05）。三组患者的不良反应情况主要有肝功能损害、尿酸升高和消化道症状，但三组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。A组及B组患者依从性良好，均能按时服药，C组患者中有3例患者出现偶有漏服药情况。 结论 吡嗪酰胺1天1次给药方案治疗有效率高，虽转氨酶异常有所升高，但较轻且可控，值得临床推广应用。

[关键词] 肺结核；吡嗪酰胺；疗效；肝损伤

[中图分类号] R521 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）12-32-04

Curative effect observation of pyrazinamide different dosing regimens for the treatment of new smear positive tuberculosis

ZENG Ruitong CHEN Wensheng LIU Zhenyang ZHAO Meigui HUANG Wenyan

Baoan District Chronic Disease Prevention and Treatment Hospital， Guangdong， Shenzhen 518101， China

[Abstract] Objective To explore the effect of pyrazinamide different dosing regimens for the treatment of new smear positive tuberculosis， and then， to optimize the dosage regimen. Methods 90 patients with pulmonary tuberculosis cured with isoniazid， rifampicin， pyrazinamide and ethambutol were selected. According to pyrazinamide regimen， according to the total dosage of the same，they were divided into 1 days， 1 times group （A group）， 1 days， 2 times group （B group）， 1 days， 3 times group （group C）， with 30 cases in each. Efficacy and adverse reactions of the three groups were analyzed. Results After 2 months of treatment， the sputum negative conversion rate was 90.0% in group A， 83.3% in group B， and 80.0% in group C. The improvement rate of chest X-ray was 93.3%， 80.0% and 80.0% respectively. The sputum negative conversion rate and the improvement rate of chest X-ray in group A were better than those in group B and group C， the difference was statistically significant （P<0.05）. The adverse reactions of the three groups were mainly liver function impairment， uric acid elevation and digestive tract symptoms， but there was no significant difference between the three groups （P>0.05）. The patients in group A and group B had good compliance and could take the medicine on time. In C group， 3 patients had occasional leakage of medicine. Conclusion Pyrazinamide with 1 days dosing 1 times has high efficiency. Although transaminase abnormal increases， but it is light and controllable， it is worthy of clinical application.

[Key words] Pulmonary tuberculosis； Pyrazinamide； Curative effect； Liver injury

肺結核是全球最常见的慢性传染性疾病之一，尤其以发展中国家为甚，致残率、致死率高，对人民群众的身体健康及经济和社会发展造成沉重的负担。目前，肺结核的短程强化治疗多采用异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺联合用药。吡嗪酰胺能转化为具有活性的吡嗪酸，而具有活性的吡嗪酸

能绑定结核分枝杆菌的核糖体蛋白S1，阻止该蛋白编码结核杆菌的脱氧核糖核酸，最终阻止维系结核杆菌生存的其他蛋白的生成。通过该种方式，吡嗪酰胺最终可以将9 ～ 12个月的抗结核病化疗疗程缩短到数个月[1]。

利福平、异烟肼等抗结核药物的临床给药方法均是每日1次顿服，但关于吡嗪酰胺的临床用法目前尚未统一[2]。WHO推荐剂量当 1次/d 给药时，按15～30mg/kg给药；而间歇用药时，如果是3次/d 给药，则按照 25～35mg/kg给药。但国内多数地区的抗结核联合治疗方案中，吡嗪酰胺的给药方式均以2～3次/d为多见[3]。基于此，本研究拟探讨吡嗪酰胺不同给药方案对治疗肺结核临床疗效的影响，比较不同给药方案时肝功能损害等临床常见不良反应的发生率及严重程度，为临床治疗肺结核提供最优化的方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2015年1月～2016年6月在我院就诊的90例初治涂阳肺结核患者作为研究对象，90例患者中，男60例，女30例，年龄20～60岁，平均（39.6±11.2）岁。本研究方案经医院伦理委员会批准。纳入标准：（1）纳入对象均符合国家卫生部2008年制定的《肺结核诊断标准》[4]，且为初治；（2）所有患者均充分了解研究方案并签署知情同意书；（3）年龄≥18岁；（4）治疗前肝肾功能、尿酸正常。排除标准：（1）非初治肺结核患者；（2）肝肾功能不全的患者；（3）孕期或哺乳期妇女；（4）资料不全、中途退出治疗或随访失联患者；（5）拒绝签署知情同意书患者；（6）合并乙肝、肝硬化、糖尿病、高血压、高脂血症、高尿酸血症患者；（7）肺结核合并结核性脑膜炎、结核性腹膜炎、肠结核患者。

1.2 分组及给药方案

入选患者按随机数字表法分为3组，每组30例。按照吡嗪酰胺的给药频次，分别为1天单次给药组（A组）、1天2次给药组（B组）、1天3次给药组（C组），各组间患者的年龄、性别、体重等无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

治疗方案均采用2HRZE/4HR，组间患者除吡嗪酰胺用药频率不一致外（总量均为1.5g/d），余药物服用方法及总量均一致。2HRZE方案（强化期）：异烟肼，成都锦华药业有限责任公司生产，国药准字H51020788，用法：所有患者均为每次0.3g，每日1次，口服，疗程2个月。利福平胶囊（沈阳红旗制药有限公司，H21021905），用法：所有患者均为每次0.45g，每日1次，口服，疗程2个月。盐酸乙胺丁醇胶囊（沈阳红旗制药有限公司，H2102909），用法：所有患者均为每次0.75g，每日1次，疗程2个月。吡嗪酰胺片（成都锦华药业有限责任公司，H51020877）。用法，A组患者采用每次1.5g，每日1次方案；B组患者采用每次0.75g，每日2次方案；C组患者采用每次0.5g，每日3次方案，疗程均为2个月。4HR方案（巩固期）：异烟肼（成都锦华药业有限责任公司，H51020788），用法：所有患者均为每次0.3g，每日1次，口服，疗程4个月。利福平胶囊（沈阳红旗制药有限公司，H21021905），用法：所有患者均为每次0.45g，每日1次，口服，疗程4个月。

1.3 疗效评价

参照中华医学会结核病学分会制定的《肺结核诊断和治疗指南》[5]评价方法，每周行痰涂片检测结核分枝杆菌，每月摄胸片1次，评价肺部病灶变化情况，每2周复查血、尿常规及肝肾功能，结合临床表现，评价其不良反应。以连续3次痰涂片均为阴性而且不再转为阳性定义为细菌学检测阴性。

胸片显效定义为：胸片上病灶较原来吸收50%及以上；胸片好转定义为：胸片上病灶范围有缩小，但吸收范围小于50%；胸片无效定义为：胸片上病灶无明显变化；如胸片上病灶较前播散或扩大则定义为胸片病情恶化。以治疗2个月后痰结核菌阴转率和X线胸片好转率作为其临床疗效的主要评价指标，比较三组患者的服药依从性。

1.4 不良反应观察

所有患者在服药前常规检查肝肾功能，服药后每两周复查肝肾功能。比较用药期间患者各种不良反应发生情况，统计患者的胃肠道反应发生率，肝肾功能损害发生率及程度，比较各组患者血尿酸浓度变化情况。

1.5 统计学分析

研究资料均采用SPSS18.0软件进行统计学分析，三组患者计量资料的比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；三组患者计数资料的比较采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗方案疗效比较

治疗2个月后，A组痰菌阴转率为90.0%，B组为83.3%，C组为80.0%。X线胸片好转率分别为93.3%、80.0%、80.0%。A组的痰菌阴转率和X线胸片好转率均优于B组及C组，差异有统计学

2.2 三组治疗方案不良反应比较

治疗过程中，A组中有6例患者出现肝功能损害，转氨酶升高，3例患者出现尿酸升高；B组中有5例患者出现肝功能损害，2例患者出现尿酸升高；C组中有6例患者出现肝功能损害，3例患者出現尿酸升高，予护肝治疗及降尿酸治疗后，三组患者的转氨酶及尿酸均能恢复正常。A组中有12例患者，B组10例患者、C组13例患者出现腹胀、纳差等消化道症状，予对症治疗后好转。见表3。三组患者白细胞及肾功能未见明显异常改变。

2.3 三组患者服药依从性比较

A组及B组患者依从性良好，均能按时服药，C组患者中有3例患者出现偶有漏服药情况，经电话随访督促后能按时服药。

3 讨论

结核病是呼吸道传播的严重危害人民群众身体健康的慢性传染病之一，在全球，尤其是发展中国家，广泛流行，已经成为全球重大的公共卫生问题和社会问题。我国是全球22个结核病高负担国家之一，肺结核患病率高居世界第2位，每年因结核病死亡人数高达13万人。2000年我国第4次结核病流行病学抽样调查结果显示，全国活动性肺结核和痰涂阳性肺结核的患病率分别为 367/10万和 122/10万，由此推算，全国活动性肺结核人群高达450余万例。据统计资料显示，我国结核病的病死率居所有死因的第9位，排在传染病死因的第一位，给我国的医疗卫生事业带来沉重的负担。规范、合理、有效治疗结核病，刻不容缓[3，6]。

吡嗪酰胺与异烟肼、利福平、乙胺丁醇等药物组合，是目前使用最广泛的抗痨化疗方案。由于吡嗪酰胺在酸性环境中能有效发挥杀菌、抑菌作用，尤其是对干酪样坏死病灶内的结核杆菌，其灭菌效果尤为显著。一直以来，均广泛应用于各种类型的肺结核及肺外结核病治疗，对各种初发或复发的肺结核及肺外结核，均有显著的疗效。

抗结核化疗方案是结核病防控的基础，但抗结核药物的各种副作用，尤其是其所诱导的药物性肝损伤，是影响抗结核方案能否顺利实施的最重要的因素[7-9]。异烟肼、利福平及乙胺丁醇等药物服用剂量及服用方法均已得到统一的认识。然而，由于吡嗪酰胺具有胃肠道反应、肝功能损害、尿酸升高等相对较多的毒副作用，导致该药在临床使用中有各种不同的方案[3，10-11]。有学者认为，吡嗪酰胺一日顿服的单次给药可能会引起更严重的肝功能损害[12]。但迄今为止，尚未见有大规模的临床研究支持这一理论。Sharma等[13]的研究表明，吡嗪酰胺给药方案和肝毒性之间并无明确的相关性。当吡嗪酰胺的剂量不高于25mg/（kg·d）时，并不产生相关的肝毒性。

本研究结果表明，与吡嗪酰胺分次服用相比，单次顿服2个月后的痰菌阴转率较高，胸片好转率也较分次服用为高，差异有统计学意义（P<0.05）。推测可能与单次顿服后血药峰浓度高有关。有研究表明，吡嗪酰胺单次服用的血药峰浓度较分次服用高3倍以上，而较高的血药峰浓度对吡嗪酰胺的有效杀菌及抑菌作用均有促进作用。动物实验上的药代动力学研究表明，吡嗪酰胺3次/d给药会对异烟肼、利福平产生拮抗效应[14]。而且，吡嗪酰胺单次顿服的患者其依从性较分次服用为好。

不良反应方面，药物性肝损害是抗结核化疗药物临床使用中最常见的不良反应。有研究报道，长期大量使用吡嗪酰胺可引起肝功能异常、黄疸、尿酸升高等，因此，肝功能异常患者慎用。本研究结果表明，抗结核药物确可引起肝功能异常，在总药量一致的前提下，单次顿服吡嗪酰胺后转氨酶异常患者有所增加，但均较轻，而且经护肝治疗后均能恢复正常。胃肠道不良反应、尿酸异常等各组间比较未见统计学差异，而且经过治疗，均可改善。白细胞下降、肾功能损害等三组患者均未见明显异常，考虑可能与本研究样本量较小有关。

因此，本研究认为，吡嗪酰胺1天1次给药能提高抗结核治疗的疗效，提高患者的服药依从性，虽肝功能异常发生率有所提高，但均较轻，经护肝治疗后均能恢复，值得临床推广应用，但仍需进一步扩大样本量。

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（收稿日期：2017-04-10）