SOX或DCF方案一线化疗联合替吉奥维持治疗晚期胃癌的疗效及临床研究

谢林浩??刘驯炎

[摘要] 目的 觀察替吉奥对SOX或DCF方案一线化疗后的晚期胃癌患者维持治疗的疗效、临床获益率及不良反应。 方法 收集 2013年1月～2016年1月汕头市中心医院诊治的经影像学和病理学确诊为晚期胃癌患者，经DCF或SOX方案诱导化疗4～6个周期，疗效为部分缓解（PR）或稳定（SD）的患者62例，随机分为替吉奥维持组和观察组。替吉奥维持治疗组按体表面积给药，每21天为 1个周期，2～4个周期复查一次CT或MRI进行一次疗效评估，维持化疗持续到出现疾病进展或不可耐受的不良反应为止。观察组予以护胃等对症治疗，6～8周复查一次CT或MRI进行一次疗效评估，疾病进展后接受二线化疗。 结果 替吉奥维持治疗组临床缓解率 RR（CR+PR）为 40%（12/30）， 疾病控制率DCR（CR+PR+SD）为73.3%（22/30）。观察组临床缓解率RR（CR + PR）为15.6%（5/32），疾病控制率DCR（CR+PR+SD）为40.6% （13/32）。两组疗效比较，维持治疗组明显好于观察组（P<0.05）。维持化疗组和观察组的无疾病进展时间分别为8.3个月（95%CI：6.167～9.486）、6.0个月（95%CI：4.236～6.951），两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。维持化疗组和观察组的总生存时间分别是12.87个月，（95%CI：11.541～14.213）、10.8个月（95%CI：9.936～11.651），两组比较差异统有计学意义（P<0.05）。 1年生存率分别为40.0%（12/30）、25.0%（8/32），两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；替吉奥维持组主要不良反应有白细胞减少、贫血、恶心呕吐、疲乏、口腔黏膜炎、手足综合征等，未发生治疗相关死亡事件。 结论 晚期胃癌患者经DCF或SOX方案一线化疗后继续予以替吉奥维持治疗，可以提高临床缓解率和疾病控制率，延缓疾病进展，提高总生存时间，不良反应可以耐受，值得在临床实践中研究推广。

[关键词] 晚期胃癌； 替吉奥； 维持化疗；疗效

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）12-11-05

Clinical efficacy and study of SOX or DCE first-line chemotherapy combined with tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules maintenance therapy for advanced gastric cancer

XIE Linhao LIU Xunyan

Internal Medicine-Oncology， Shantou Central Hospital， Guangdong Province， Guangdong， Shantou 515000， China

[Abstract] Objective To discuss the clinical efficacy， clinical benefit rate and adverse reaction of SOX or DCE first-line chemotherapy combined with Tegafur Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy for advanced gastric cancer. Methods Selected 62 cases with advanced gastric cancer from Jan 2013 to Jan 2016 underwent SOX or DCE chemotherapy for 4-6 cycles with clinical efficacy of PR or SD were randomly divided into Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules Maintenance therapy group and the control group. The Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules Maintenance therapy group was administered according to body surface area， 21d per circle， and was reviewed with CT or MRI after 2-4 circles for clinical efficacy valuation. The chemotherapy continued until disease progression or intolerance of adverse effects. The control group receive protective stomach therapy， and was reviewed with CT or MRI after 6-8 weeks for clinical efficacy valuation， and after disease progression， received second-line chemotherapy. Results RR（CR+PR）of the Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy group was 40%（12/30）， DCR（CR+PR+SD） was 73.3%（22/30）. RR（CR+PR）of the control group was 15.6%（5/32）， and DCR （CR+PR+SD） was 40.6% （13/32）. Compared with two groups， the tegafur，gimeracil and oteracil potassium capsules maintenance therapy group was better（P<0.05）. No disease progression time of the e Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy group and the control were 8.3 months （95%CI：6.167-9.486） and 6.0 months （95%CI：4.236-6.951）， which showed significant difference（P<0.05）. Total survival time of the tegafur，gimeracil and oteracil potassium capsules maintenance therapy group and the control were12.87 months （95%CI：11.541-14.213） and 10.8 months （95%CI：9.936-11.651），which showed significant difference（P<0.05）. 1 year survival rates of the e Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy group and the control were 40.0%（12/30） and 25.0%（8/32）， which showed significant difference（P<0.05）. Adverse reactions of the Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy group were aleukocytosis， anemia， nausea， vomiting， fatigue， oral mucositis， hand foot syndrome and so on， and no treatment-related deaths occurred. Conclusion SOX or DCE first-line chemotherapy combined with Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy for advanced gastric cancer improve clinical remission rate and disease control rate， delay disease progression and increase overall survival time， with tolerable adverse reactions， worthy of clinical promotion.

[Key words] Advanced gastric cancer； Tegafur gimeracil and oteracil porassium； Maintenance chemotherapy； Therapy

胃癌是全球常见的恶性肿瘤，发病率居第五，死亡率居第三，其中40%左右在中国[1]。超过一半的中国患者在确诊胃癌时为肿瘤晚期或局部晚期，丧失了手术机会，即使经过手术治疗后患者短期内很容易复发或转移，晚期胃癌患者5年生存率少于10%[2]。目前化疗是晚期胃癌最有效的治疗方法之一，替吉奥一种新型的氟尿嘧啶类口服制剂，适用于治疗局部晚期或转移性胃癌[3]。目前，胃癌化疗尚无标准方案。DCF[4]和 SOX[5]方案均为胃癌的有效化疗方案，以往对于化疗获益的患者，在疾病进展前大多采用“观察等待”的模式，部分患者进行持续化疗。然而，长期暴露在多西他赛、奥沙利铂等毒性反应较大的药物，患者常出现神经毒性、骨髓抑制、胃肠道反应等严重不良反应。病人往往因不能耐受持续化疗的不良反应或其他原因而停止化疗。维持治疗模式的提出，为晚期胃癌患者提供另一种治疗思路[6]。已有研究证明替吉奥和卡培他滨都是晚期胃癌的有效治疗药物，二者可作为晚期胃癌患者的维持治疗[7]。本研究通过回顾性分析SOX或DCF方案一线化疗后的晚期胃癌患者应用替吉奥维持治疗的疗效、临床获益率及不良反应，探讨维持治疗在晚期胃癌中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集 2013年1月～2016年1月汕头市中心医院诊治的经影像学和病理学确诊为晚期胃癌患者，其中男38例，女 24例，年龄 37～70岁，中位年龄49.5岁；病理类型分为高分化腺癌10例，中分化腺癌32例，低分化腺癌18例，印戒细胞癌2例。随机分为替吉奥维持治疗组和观察组。两组的临床特征比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 病例入選标准

（1）经影像学和病理学确诊为晚期胃癌患者；（2）排除合并其他恶性肿瘤及严重脏器疾病；（3）KPS评分≥70分，预计生存期≥3个月；（4）有可经 CT或 MRI检查进行疗效评价的病灶；（5）既往经DCF或SOX方案诱导化疗4～6个周期，疗效为SD以上；（6）本研究所有患者均签署知情同意书并经医院伦理委员会批准。

1.3 方法

经DCF方案：多西他赛（商品名艾素，江苏恒瑞医药股份有限公司，H20080366）75mg/m2，静滴，dl，顺铂75mg/m2，静滴，dl，5-氟尿嘧啶400mg/m2 d1～4，21天/周期，诱导化疗 4～6个周期，每2个周期复查一次CT或MRI进行一次疗效评估，疗效为部分缓解（PR）或稳定（SD）的患者，随机分为替吉奥维持组和观察组。

经SOX方案：奥沙利铂（商品名艾恒，江苏恒瑞医药股份有限公司，H20040817）130mg/m2 静滴，替吉奥（商品名维康达，山东新时代药业有限公司，H20080802）40～60mg bid 1～14天， 21天/周期，诱导化疗 4～6个周期，每2个周期复查一次CT或MRI进行一次疗效评估，疗效为部分缓解（PR）或稳定（SD）的患者，随机分为替吉奥维持组和观察组。替吉奥维持治疗组按体表面积给药：（1）≤1.25m2，40mg/次；（2）1.25～1.5m2，50 mg/次；（3）≥1.5m2者，60mg/次，2次/d，d1～14，21天/周期，2～4个周期复查一次CT或MRI进行一次疗效评估，持续到出现疾病进展或不可耐受的不良反应为止。

1.4 评价方法

根据 RECIST 1.1标准[8]分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。疾病控制率（DCR） =CR+PR+SD。疾病进展时间（TTP）为开始治疗至疾病进展的时间或末次随访时间。总生存期（OS）为治疗开始至死亡的时间或末次随访时间。不良反应按WHO标准评价分为0～Ⅳ度。

1.5 统计学分析

采用SPSS19.0软件进行统计学分析，临床疗效

和不良反应的比较采用χ2检验，生存分析应用Kaplan-Meier、Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

维持组30例患者中CR 1例，PR 11例，SD10例，PD 8例，RR为40%，DCR为73.3%。对照组 32例患者中CR 0例，PR5例，SD 8 例，PD19例，RR为15.6%，DCR为40.6% 。两组疗效比较，维持组明显好于观察组（P<0.05）。

2.2 两组患者生存分析比较

维持化疗组和观察组的中位无疾病进展时间分别为8.3个月、6.0个月，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见图1；维持化疗组和观察组的中位生存期分别是12.87个月、10.8个月，两组比较差异统有计学意义（P<0.05）。见图2；1年生存率分别为40.0%、25.0%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 两组患者不良反应比较

替吉奥维持组主要不良反应有白细胞减少、贫血、恶心呕吐、疲乏、腹泻、口腔黏膜炎、转氨酶升高、手足综合征等，以Ⅰ～Ⅱ度为主，Ⅲ～Ⅳ度少见，经对症治疗后均好转，未发生治疗相关死亡事件。替吉奥维持组在白细胞减少、贫血、恶心呕吐、口腔黏膜炎、手足综合征等不良反应的比率较观察组高，但不影响维持治疗的进行，差异均无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

目前，我国胃癌每年的新发病例占世界新发病例的40%以上，超过60%的新发病例在初诊时已为局部进展期或晚期，这些患者大部分已失去根治术的机会，以化疗为主的综合治疗占据主导地位，但这些患者的中位生存期仅为10个月左右[9]。近年来，随着紫杉醇、奥沙利铂、卡培他滨、替吉奥等的应用以及化疗方案的改进，化疗在晚期胃癌治疗中的地位明显提高。大量的临床实践和研究证实以紫杉醇、铂类、氟尿嘧啶及其衍生物的联合化疗方案可改善晚期胃癌患者的生活质量，延长生存期[10-11]。但是，目前常用的联合化疗方案很难能使晚期胃癌的中位生存时间超过12个月[12]。

随着临床研究的开展，维持治疗在乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌的治疗中应用并获益[13-14]，部分学者尝试在晚期胃癌进行维持治疗。潘战和等[15]研究报道晚期胃癌患者经 XELOX 方案一线化疗后达到CR，PR和SD的患者继续予以卡培他滨维持治疗，维持治疗组DCR达到78.1%。卡培他滨维持治疗组和观察组的中位无进展生存期分别为7.9个月和5.7个月，中位总生存期分别为14.9个月和13.4个月，二者均具有统计学意义，而且维持组的不良反应较观察组无明显增加，可耐受。Chen等[16]报道晚期胃癌患者经 DCF方案诱导后疾病稳定或以上的患者采用替吉奥维持治疗，DCR将近73.3%，中位无进展生存期和中位总生存期均较观察组延长。

维持治疗是指患者在接受一定疗程化疗达到最大肿瘤控制效应后再予以低强度的化疗，以期望取得最大的肿瘤缓解和最長的生存获益。维持治疗的目标是改善生活质量，延缓病情进展，减轻不良反应，延长生存期。维持治疗主要有两种：（1）原药维持治疗，指在一线化疗达到标准周期之后，如果无疾病进展，使用至少一种一线治疗曾用的药物继续进行治疗。（2）换药维持治疗，指在一线化疗达到标准周期之后，若无疾病进展，使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。维持治疗药物的选择原则是使用方便，高效低毒。替吉奥胶囊单药一线治疗晚期胃癌有效率可达20%～30%[17]，具有给药方便、疗效确切、不良反应小等优点，符合维持治疗药物的给药原则。

本研究中，接受DCF方案或 SOX方案诱导化疗4～6个周期，疗效为SD以上的患者62例，随机分为替吉奥维持组和观察组。结果显示替吉奥维持治疗组和观察组临床缓解率和疾病控制率分别为 RR（CR+PR）为 40%（12/30）：15.6%（5/32），73.3%（22/30）：40.6% （13/32） 而在无疾病进展时间和总生时间方面，维持化疗组和观察组的分别为8.3个月：6.0个月，12.87个月：10.8个月，1年生存率则分别为40.0%（12/30）、25.0%（8/32），两组比较差异均有统计学意义（P<0.05），提示在接受一线联合化疗数个周期并达到疾病控制后，使用替吉奥对晚期胃癌进行维持治疗可以提高临床缓解率和疾病控制率，延长无疾病进展时间和总生存时间，且不良反应较小，可耐受，无治疗相关死亡时间发生。 目前，维持治疗已经在多种晚期恶性肿瘤的治疗中开展，且提示了一定的临床获益，但关于维持治疗的药物选择、介入时机以及持续时间暂无定论，仍需要多中心，大规模的随机对照试验予以验证。

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（收稿日期：2017-04-27）