瘢痕疙瘩术后联合放射治疗的研究新进展

费 猛，汤 諹

瘢痕疙瘩术后联合放射治疗的研究新进展

费 猛，汤 諹

费 猛

瘢痕疙瘩（keloid）是皮肤美容外科常见病、多发病之一，治疗方法很多，但疗效均不甚满意。研究认为，目前术后联合放射治疗是难治性瘢痕疙瘩最安全有效的方法，很大程度地降低了其复发率。但对于术后射线种类、放射时机、总剂量及分割剂量、疗程等尚无统一标准，现就瘢痕疙瘩术后联合放射治疗的研究作一综述。

瘢痕疙瘩；手术切除；放射治疗

[J Pract Dermatol, 2017, 10(3):158-160]

瘢痕疙瘩是一种良性纤维增生性疾病，瘢痕过度增长超出原有损伤范围，呈“瘤样”外观,被视为良性肿瘤，常由皮肤损伤如手术、烧伤、耳穿刺、皮肤抓破、预防接种等原因引起[1]。其发病机制目前尚不清楚，多数学者认为其发生与个体遗传易感性有关。由于瘢痕疙瘩的高复发率，目前其治疗仍是整形外科和美容外科的难题之一。研究认为，术后联合放射治疗是难治性瘢痕疙瘩最安全有效的方法，很大程度上降低了其复发率[2]。但对于术后射线种类、放射时机、总剂量及分割剂量、疗程等尚无统一标准，现就瘢痕疙瘩术后联合放射治疗的研究作一综述。

1 瘢痕疙瘩的治疗发展

瘢痕疙瘩的治疗方法主要有手术切除、局封治疗、放射治疗、激光治疗、冷冻治疗、加压治疗等，但任何单一的治疗方法均未取得令人满意的疗效。现多选择联合治疗的方法，最常用术后局封联合和放疗。研究发现，糖皮质激素通过抑制成纤维细胞的增殖，抑制胶原蛋白的合成，增加胶原酶的产生，对于生长期的瘢痕疙瘩效果较好，但可引起如皮肤萎缩、局部坏死、骨质疏松、消化性溃疡穿孔的风险[3,4]；激光治疗疗效肯定，不良反应较轻，但费用昂贵；加压治疗疗效确切，经济，不良反应轻，但对活动期的瘢痕疙瘩无效，不舒适感较强及治疗周期较长，大多数患者难以坚持。最为重要的是术后进行局部药物注射、激光治疗、加压治疗等复发率仍高达50%[5]。

据研究，瘢痕疙瘩单纯手术切除后，局部复发率高达45%～100%，单纯的放疗只有43%～50%的患者可以改善症状[6]。而手术切除后联合放疗的有效率为70%～93%。放疗可以使成纤维细胞凋亡和血管闭塞，促进成纤维细胞和血管内皮细胞坏死，从而减少胶原的合成与沉积。术后放疗是目前预防瘢痕疙瘩复发最有效的预防措施，复发率在10%～20%[5]。

2 疗效的影响因素

2.1 术后放射治疗时机、剂量及分割剂量的选择

对于瘢痕疙瘩术后放疗的射线种类、放射时机、疗程、总剂量及分割剂量等目前尚无统一标准。目前所用的射线主要有浅部X射线、电子线、β射线，其中以电子线美容效果最好，照射剂量较稳定、可控，安全性高。关于瘢痕疙瘩术后放疗的时机，多数学者认为越早放疗，效果越显著，如无明显放疗禁忌证，24 h内进行放疗效果最好[7-9]。

除了放疗时机的选择外，射线总剂量及分割剂量的选择对最终治疗效果也是至关重要的。剂量过大有可能损伤靶区周围的正常组织，造成严重不良反应，剂量过小又有可能达不到最佳治疗效果。Ogawa等[10]认为不同部位的瘢痕疙瘩在手术后的优化放疗剂量应该不同，采用电子线照射，推荐对于前胸壁、肩部区域及耻骨上区域瘢痕疙瘩术后放疗剂量应该为20 Gy（Gray，Gy），并在4 d之内分4次完成，局部复发率为14.3%～20%；对于耳垂部位的瘢痕疙瘩术后放疗剂量为10 Gy，在2 d内分2次完成，局部复发率为5.7%；而其他部位的瘢痕疙瘩术后优化剂量为15 Gy，在3 d内分3次完成，局部复发率为16.7%。目前国内临床研究放射总剂量多采用的是15～20 Gy。分割剂量也是多种多样，尚无统一方案。部分学者研究发现术后放疗采用大剂量分割较好，特别是对于前胸部、肩部及背部病变的患者更具有优势，但生物等效剂量不宜过高，否则可能会增加放疗的不良反应，特别是晚期损伤[5,11]。Shen等[7]通过回顾性分析认为术后高剂量大分割短程电子线放疗18 Gy/2 fr（fractions，fr）效果最佳，植皮患者复发率高于未植皮者。但也有部分学者认为将总放疗剂量分割成18 Gy/3 fr疗效更好，并且可以减轻炎症反应和过度色素沉着[12,13]。Jiang等[14]研究认为术后进行高剂量近距离放疗18 Gy/3 fr对复发性瘢痕是安全有效的，为瘢痕疙瘩的防治提供了新的选择。

2.2 手术技巧对疗效的影响

手术技巧对最终的疗效同样有非常重要的作用，Bennett等[12]认为不同的手术方式会导致不同的结果，目前主要有核内切除和完整切除两种方式，但完整切除一直以来是所有外科医生的首选。Hoang等[9]发现在最近的研究中只有1例采用核内切除，其余均是采用常规的完整切除，使用可吸收线同时进行内缝和外缝，使闭合伤口时张力达到最小。Watson和Panuganti[15]提出瘢痕疙瘩手术最重要的是合理的切口设计和良好的缝合技术，以实现无张力缝合。最理想的瘢痕切口设计是遵循自然的皮肤纹理和松弛皮肤张力线，以实现最大化的切口隐蔽性和最小的皮肤张力。

同时，也有部分学者提出了新型的手术方式。Nguyen等[16]认为切除不完全有可能导致复发，但标准化的切缘尚未建立。过宽的切口存在闭合困难和需要进行局部皮瓣和皮肤移植，额外增加了瘢痕疙瘩形成的潜在风险。提出使用真皮再生基质进行表皮移植，这种方法避免了皮肤蔓延和皮瓣坏死的风险，并且抑制了皮肤的挛缩和进一步促进无张力伤口愈合，同时可以形成湿润和无菌的环境，利于伤口的愈合。Jones等[13]提出在局麻下，将2～3 cm3的患者自身富含血小板的血浆应用于皮瓣的创面之下，再放置引流管，使用可吸收的内缝线将深部真皮层固定，再进行线性缝合，保持伤口干燥，术后联合放疗，治愈率达到95.5%。

2.3 个体差异对疗效的影响

孙玉亮等[17]研究认为瘢痕疙瘩部位与疗效间有相关性，耳部瘢痕疙瘩疗效最好，前胸瘢痕疙瘩疗效明显低于背部及腹部，肩部和上肢疗效最差。从放疗技术上分析其原因，耳部瘢痕疙瘩面积均较小且照射野平坦，而颈部、肩部、上肢处瘢痕疙瘩在治疗时某些部分实际上延长了源皮距，因剂量不均匀致剂量欠缺导致复发，而前胸部位瘢痕疙瘩复发率高，一是因为需植皮的瘢痕数目多，另外可能是因为前胸属于高张力部位。Ogawa等[18]认为皮肤张力是触发瘢痕形成的重要因素，减少伤口或瘢痕周围的皮肤张力是防治病理性瘢痕的有效措施。同时Ogawa等[10]也发现高张力部位（如前胸壁、肩胛区等）瘢痕疙瘩复发率高，而低张力部位（如耳垂、下肢等）瘢痕疙瘩复发率低。另外，手术需植皮患者疗效明显低于无植皮者，可能与植皮后开始放疗时间晚（需待植皮成活）及创面面积大有关，对植皮患者可能需要改变剂量分割模式及提高剂量。Lee和Park[19]发现高张力部位较低张力部位复发率更高，除了手术加放疗外，还应该采取药物或硅胶凝膜治疗以减少张力和阻止胶原增生。此外，对于母系遗传患者的病情应进行更严密的监控。

3 放疗的不良反应及安全性

瘢痕疙瘩术后放疗的不良反应主要包括照射区红斑、色素沉着、局部热痛、伤口感染、皮肤萎缩及毛细血管扩张等。有人认为局部使用糖皮质激素可以减轻放疗后的皮肤反应，如炎症反应和色素沉着[13]。也有人提出对伤口进行标准化的护理，如防晒以及外用敷料，可以减少色素沉着等不良反应[20]。放疗诱导恶性肿瘤的发生可能依赖于照射总剂量、器官和受照时年龄，而瘢痕疙瘩术后预防复发照射剂量一般低于20 Gy，在长期的随访时间证实照射剂量20 Gy以内是安全的[21]。并且有研究指出由于照射的面积及体积均相对较小，瘢痕疙瘩术后放疗引起肿瘤的危险性与一次胸部CT扫描相当，因此放疗诱发恶性肿瘤的危险可以忽略不计[22]。Stephanie等[23]认为小剂量的放疗（3～50 Gy）诱发肿瘤的可能性很小，尤其是老年人，但存在诱发皮肤肿瘤如基底细胞癌的潜在风险，所以对于青少年进行放疗要谨慎的权衡利弊。Park和Chang[24]认为由于放疗潜在的致癌风险，不作为儿童瘢痕疙瘩治疗首选。

4 总结与展望

Keeling等[6]认为放疗的潜在致癌风险限制了其临床应用，但对于难治性的瘢痕疙瘩，手术加放疗仍是目前最为安全有效的治疗方法。有人认为长期随访对预防瘢痕疙瘩的复发以及放疗可能存在的不良反应非常重要[9,12]。也有人提出如果手术联合放疗后出现任何红斑、硬结或瘢痕超出切口范围的复发迹象，可以进行曲安奈德局封治疗[13]。Del Toro等[20]认为硅胶产品是预防瘢痕疙瘩的首选，以及良好的手术技术和伤口护理可以减少瘢痕疙瘩形成的风险。Watson和Panuganti[15]认为预防耳部瘢痕疙瘩形成以及术后复发最有效的措施是避免血肿的形成。陈丹和何肇晴[25]建议针对瘢痕疙瘩高危者术后进行放疗预防瘢痕疙瘩的发生，并通过临床研究证实了其有效性及安全性。也有人提出三联疗法，如手术+放疗+药物、手术+药物+压力疗法等，针对不同个体，如何选择最佳的防治方法，还需要进一步深入研究。

[1] Kim SH, Jung SH, Chung H, et al. Annexin A2 participates in human skin keloid formation by inhibiting fibroblast proliferation [J]. Arch Dermatol Res, 2014, 306(4): 347-357.

[2] Song C, Wu HG, Chang H, et al. Adjuvant single-fraction radiotherapy is safe and effective for intractable keloids [J]. J Radiat Res, 2014, 55(5):912-916.

[3] Bachmeyer C, Almebayadh M, Moguelet P. Spontaneous keloid on the breast [J]. Ann Dematol Venereol, 2012, 139(3):247-248.

[4] Wiwanitkit V. Suppression of keloid fibroblast [J]. Arch Dermatol Res, 2011, 303(1):65.

[5] Sakamoto T, Oya N, Shibuya K, et a1. Dose-response relationship and dose optimization in radiotherapy of postoperative keloids [J]. Radiother Oncol, 2009, 91(2): 271-276.

[6] Keeling BH, Whitsitt J, Liu A, et al. Keloid removal by shave excision with adjuvant external beam radiation therapy [J]. Dermatol Surg, 2015, 41(8):989-992.

[7] Shen J, Lian X, Sun Y, et a1. Hypofractionated electron-beam radiationtherapy for keloids: retrospective studyof 568 cases with 834 lesions [J]. J Radiat Res, 2015, 56(5):811-817.

[8] 彭强, 董柱清. 40例瘢痕疙瘩放射治疗的疗效分析 [J]. 中国医药科学, 2011, 1(18):49-51.

[9] Hoang D, Reznik R, Orgel M, et al. Surgical excision and adjuvant brachytherapy vs beam radiation for the effective treatment of keloids: 10-year institutional retrospective analysis [J]. Aesthet Surg J, 2017, 37(2):212-215.

[10] Ogawa R, Miyashita T, Hyakusoku H, et a1. Postoperative radiation protocol for keloids and hypertrophic scars: statistical analysis of 370 sites followed for over 18months [J]. Ann Plast Surg, 2007, 59(6):688-691.

[11] 王庆国, 李晓梅, 张敏, 等. 107例瘢痕疙瘩术后两种分割剂量放疗疗效分析 [J]. 北京大学学报(医学版), 2014, 46(1):169-172.

[12] Bennett KG, Kung TA, Hayman JA, et al. Treatment of keloids with excision and adjuvant radiation: a single center experience and review of the literature [J]. Ann Plast Surg, 2017, 78(2):157-161.

[13] Jones ME, Hardy C, Ridgway J. Keloid management: a retrospective case review on a new approach using surgical excision, platelet-rich plasma, and in-office superficial photon X-ray radiation therapy [J]. Adv Skin Wound Care, 2016, 29(7):303-307.

[14] Jiang P, Baumann R, Dunst J, et a1. Perioperative interstitial highdose-rate brachytherapy for the treatment of recurrent keloids: feasibility and early results [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016, 94(3):532-536.

[15] Watson D, Panuganti B. Treating scars in the auricle region [J]. Facial Plast Surg Clin North Am, 2017, 25(1):73-81.

[16] Nguyen KT, Shikowitz L, Kasabian AK, et al. A Novel approach to keloid reconstruction with Bilaminar dermal substitute and epidermal skin grafting [J]. Plasti Reconstr Surg, 2016, 138 (1):235-239.

[17] 孙玉亮, 连欣, 刘楠, 等. 578例瘢痕疙瘩放疗疗效观察 [J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2013, 22(6):443-445.

[18] Ogawa R, Okai K, Tokumura F, et a1.The relationship between skin stretching/contraction and pathologic scarring: the important role of mechanical forces in keloid generation [J]. Wound Repair Regen, 2012, 20(2):149-157.

[19] Lee SY, Park J. Postoperative electron beam radiotherapy for keloids: treatment outcome and factors associatedwith occurrence and recurrence [J]. Ann Dermatol, 2015, 27(1):53-58.

[20] Del Toro DD, Dedhia R, Tollefson TT. Advances in scar management: prevention and management of hypertrophic scars and keloids [J]. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg, 2016, 24(4):322-329.

[21] Yamawaki S, Naitoh M, Ishiko T, et a1. Keloids can be forced into remission with surgical excision and radiation, followed by adjuvant therapy [J]. Ann Plast Surg, 2011, 67(4):402-406.

[22] Kal HB, Veen RE, Jürgenliemk-Schulz IM. Dose-effect relationships for recurrence of keloid and pterygium after surgery and radiotherapy [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009, 74 (1):245-251.

[23] Mckeown SR, Hatfield P, Prestwich RJ, et a1. Radiotherapy for benign disease; assessing the risk ofradiation-induced cancer following exposure tointermediate dose radiation [J]. Br J Radiol, 2015, 88(1056):150405.

[24] Park TH, Chang CH. Location of keloids and its treatment modality may influence the keloid recurrence in Children [J]. J Craniofac Surg, 2015, 26(4):1355-1357.

[25] 陈丹, 何肇晴. 瘢痕体质剖宫产术后产妇缝线区放疗预防瘢痕疙瘩的疗效分析 [J]. 中国医师杂志, 2014, 16(8):1115-1117.

New progress of combined radiotherapy after keloid surgery

FEI Meng，TANG Yang
Dermatological Department, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, China

Keloid is one of the common and frequently-occurring disease in skin cosmetic surgery. Although there are many treatment methods for keloid currently, the outcomes are not satisfactory. Studies suggest that radiotherapy after keloid surgery is by far the most safety and effective method which may greatly reduce the keloid postoperative recurrence rate. But there is no uniform standard for radiation type, radiation time, radiotherapy dosage, dose fractionation and radiation duration, etc. The purpose of this article is to review the latest advance on the radiotherapy after keloid surgery.

Keloid；Surgical excision；Radiotherapy

R619.6

A

1674-1293(2017)03-0158-03

2016-12-11

2017-01-22）

（本文编辑 敖俊红）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170309

云南省科技计划项目（20117B174）

650032，昆明医科大学第一附属医院皮肤科（费猛，汤諹）

费猛，在读硕士研究生，研究方向：皮肤外科

E-mail:793399012@qq.com

汤諹，E-mail: drtangyang@126.com