事件相关电位P300、MMN与阿尔茨海默病和血管性认知障碍的研究进展

王 蕾， 张海宁， 梁婷婷综述， 杨 宇审校

我国是世界上痴呆人数最多的国家，在痴呆中绝大多数为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和血管性痴呆(Vascular dementia,VD)，目前尚无有效药物可终止或逆转病情发展。早期发现认知下降事件，严密监测病情变化，可及时干预，避免病情快速进展到晚期，提高患者生活质量，减轻照料者负担。在20世纪60年代出现的事件相关电位(event-related potential,ERP)作为一种客观的电生理检测技术对于识别认知功能减退的早期阶段，鉴别痴呆及判断药物疗效等方面有着重要的意义，其应用价值与功能完全不同于以往对认知障碍疾病进行评估诊断的辅助检查。本文就ERP的P300、MMN与AD和血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)的研究进展作一综述。

1 ERP的概述

1.1 ERP的定义、分类、优点 ERP是一种大脑对刺激给予或撤销时产生的相关生物电活动变化的诱发电位。Sutton在1965年首次报道，在清醒状态的受试者头皮表面通过平均叠加技术记录对不同刺激形态产生的诱发电位，反映大脑在认知过程中的电生理改变[1]。

ERP的成分根据潜伏期长短分为早成分、中成分、晚成分和慢波，其中晚成分(50～500 ms)和慢波(500 ms后)与心理因素关系最密切；按性质特性可分为外源性、中源性、内源性成分，其中内源性成分不受外界刺激的物理特性影响，与认知关系最密切，也被称为“认知电位”。目前P300、失匹配负波(Mismatch Negative,MMN)是研究和临床应用最广泛的ERP成分。

ERP记录脑的高级功能电位，具有其独特的优点：(1)直接性，时间分辨率高：记录脑的电生理变化可直接反映认知过程；(2)实时性：从刺激到反应的连续瞬时电位即时显示认知过程；(3)可测量无行为反应的认知加工，对患者配合度的要求低；(4)客观性：定量评价，显示结果为量化的数据指标；(5)普及性：与其他辅助检查相比，具有无创、价廉、简单易操作的优点，而且不受文化、语言、文字和操作者主观影响[2]。

1.2 ERP的P300成分 P300是在300 ms左右出现的正波，亚成分包括P3a、P3b。起源为多结构性，包括边缘系统尤其是海马部分，额部及顶颞枕交界区的皮质联合区，同时前脑基底部的Meynert 核及蓝斑核等皮质下核团也参与调控[3]。可以通过任何感觉形式引出，是目前研究最多应用最广泛的一种ERP成分。

P300反映大脑对信息受意识控制时的加工过程，主要监测的指标为潜伏期和波幅。潜伏期是大脑对刺激序列进行分类、编码、识别所需要的时间即反应速度，与任务难度有关，随难度的增加而延长，而波幅与大脑进行信息处理时所匹配应用的脑内有效资源的量有关。采集方法为“Oddball”(OB)模式，由靶刺激和非靶刺激构成刺激序列，靶刺激是受试者对给予的某刺激需要做出计数或按键的反应，非靶刺激是不需要受试者做出反应的刺激[4]。

P300与特定的认知活动相关，其敏感性和客观性较神经心理学更高，可以反应语言、记忆、执行功能域的损害。研究发现P300可识别痴呆的早期阶段，也能区分痴呆和抑郁相关的假性痴呆患者，在改善认知功能药物的疗效上也可做出可靠的评估，是临床评估认知功能的一种有效工具[5]。P300在酗酒、抑郁和精神分裂症、创伤后综合征等方面的应用也有报道。

1.3 ERP的MMN成分 MMN是在100～250 ms出现的明显负波，可不需要受试者的主动意识配合，实质是反映大脑对刺激信息无意识的认知过程。起源为颞叶初级听觉皮质和额叶次级听觉皮质，因此目前的研究以听觉诱发模式较多，但此外还有视觉诱发和体感诱发模式等。MMN反映大脑在非注意无意识状态下进行的较高级认知过程，是大脑对刺激信息处理前阶段的指数，主要监测的指标为潜伏期和波幅。主要影响因素是刺激的差异量，随刺激偏差程度的增大，MMN的潜伏期缩短，波幅增大。还有报道中枢神经系统兴奋药物可以增大MMN的波幅，中枢神经系统抑制药物和酒精中毒能引起波幅的降低[6]。经典的采集方法也是“OB”模式，在重复出现的标准刺激(即非靶刺激)中随机插入10%～20%物理特性不同的偏差刺激(即靶刺激)。实验研究发现靶刺激均可诱发出MMN，且低概率较高概率的靶刺激诱发出的波形更典型[7]。

关于MMN的产生机制，多倾向于Naatanen的记忆痕迹假说，多次重复的标准刺激的强化使其物理特征(如声音频率、强度、持续时间等)均精确地保留在脑内形成一个记忆痕迹，而每个输入的刺激都自动地与之比较，出现偏差刺激时，其特征与记忆痕迹中所储存的原有特征不符,就产生失匹配现象，出现不匹配的加工过程，即MMN的产生[8]。但有研究认为MMN从本质上讲，是听觉N1表达的对信息调节产生的波，是由不同层次的大脑皮质神经元对刺激产生的反应[9]。

由于MMN的产生与受试者注意力、意识状态无关，因此为配合度低的认知障碍患者提供了一种客观有效的检查方法。目前已报道可应用MMN评估各种类型认知障碍、精神分裂，判断药物疗效及病情预后，并且在听力学也有着广泛的应用。

2 P300、MMN对于AD和VCI的临床应用

2.1 P300、MMN对于AD的临床应用 AD是一种原发性的以进行性认知功能障碍和记忆损害为主要特征的神经系统变性病。目前将AD视为一个包括轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)在内的连续的疾病过程。MCI指认知能力的轻度进行性损害或改变，通常是记忆力但不仅局限于记忆力损伤，遗忘型轻度认知功能障碍(aMCI)向AD发展的年转化率可高达正常人群的10倍。因此能早期识别MCI，提高AD诊断的敏感性和特异性的ERP的应用成为研究的热点。

Edward的研究结果显示，MCI患者较正常人的P300潜伏期明显延长[10]，Van Deursen JA等的研究也证实了P300的振幅和潜伏期在AD、MCI与健康对照组间存在差别，并且和反应速度有明显的相关性[11]。并有Meta分析为AD较MCI的P300潜伏期延长提供依据[12]。P300比MMSE对MCI患者的认知状态评估更准确客观，并可作为一项MCI转化为AD的预测指标，具有重要的临床应用价值。对AD和MCI患者的一项纵向研究发现，两组的P300潜伏期异常程度与认知障碍的严重性相关，随访1 y后，两组P300潜伏期较基线水平明显延长，而神经心理学测试分值并没有显示下降，这表明对于长期随访来说，ERP可能比神经心理学测试反映认知下降要更敏感可靠[13]。分别应用MMSE、脑电、P300诊断AD时，P300的潜伏期是最有效的参数，敏感性为77%，特异性为83%，能在AD早期甚至MMSE正常时给予异常变化的提示[14]。联合应用P300和神经心理学测试对于MCI诊断的敏感性可达到96%,特异性为80%，这对于评估AD和临床前期提供了一个非常有用的方法，尤其适用于社会经济和教育水平较低的人群[15]。对于AD的鉴别诊断，一些研究提示P300可以区别皮质下痴呆和皮质痴呆，还可鉴别AD和路易体痴呆，鉴别的敏感性为70%，特异性达97%[16]。

应用MMN于MCI患者的一项研究发现，MCI患者较健康者的潜伏期明显延长，波幅降低，提示MMN可作为评价MCI认知功能的辅助指标[17]。也有报道应用MMN不仅可以鉴别AD与健康人群，也可鉴别AD与老年抑郁症等假性痴呆疾病[18]。同样，MMN联合神经心理学测试的诊断率更高。

2.2 P300、MMN对于VCI的临床应用 VCI是指由脑血管病相关的危险因素、显性或非显性脑血管病继发引起的认知功能障碍，包括从轻度认知损害到重度痴呆的一大类综合征，主要包括非痴呆型血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment no dementia,VCIND)、VD以及混合性痴呆。VCIND由于症状轻，重视不足，易错过最佳干预期，逐渐发展为不可逆VD。一项纳入了599例卒中患者的横断面研究发现，卒中后认知障碍总患病率达80.97%，VD为32.05%[19]。因此迫切需要早期识别该类疾病，及时给予干预，治疗效果要优于其他类型认知疾病。

一项纳入78例VCI患者的研究结果显示，患者的P300潜伏期较健康人相比有显著延长[20]。而且P300可先于神经心理学量表发现急性脑梗死后的认知障碍[21]。脑梗死后轻度认知障碍患者的P300潜伏期延长，波幅降低，在神经心理学测试中的注意力分项减退尤为明显，且得分与P300潜伏期有明显相关性[22]。靳海燕的研究发现，VCIND患者比健康者的P300潜伏期明显延长，波幅降低，且与MoCA分值有一定相关性[23]。部分脑卒中后患者的MMSE得分和脑电表现尚在正常范围内时，P300即可出现潜伏期延长的异常改变，说明该部分患者在痴呆症状出现前已有对信息加工处理过程反应速度减慢的征象，而这部分患者有很大可能发展为VD[24]。这都表明P300与认知障碍程度有关,可作为协助诊断VCI的指标，联合使用ERP与神经心理学测试可使诊断达到更优化。

MMN应用于无症状性脑梗死和症状性脑梗死患者的研究发现，患者组MOCA分值与潜伏期呈负相关，与波幅呈正相关，较健康对照组的潜伏期延长，波幅降低，提示MMN可监测到早期脑梗死后认知状态的异常[25]。也有研究发现脑卒中后患者即使神经心理学测试在正常范围内，其较健康对照组的MMN潜伏期延长，波幅降低，提示MMN对于认知损害早期识别是较为敏感的指标[26]。

2.3 AD和VD的P300、MMN对照研究 Yamaguchi等应用听觉性ERP对AD、VD和对照组进行普通刺激和新奇任务的刺激，发现新奇刺激P300的振幅在VD组明显下降，而在AD组没有，最明显的振幅在VD组表现为顶部，而在AD组是额部、中央区。普通刺激P300的潜伏期在AD组和VD组均较对照组延长，但新奇刺激只有VD组延长。因此应用Cz的振幅和Fz、Pz振幅的比值可以区别AD与VD患者。这是由于AD和VD的病因发生机制不同，不同的大脑受损区域对于新奇任务刺激的反应不同[27]。还有研究发现AD和VD患者P300的潜伏期虽然都延长，但AD患者平均高出对照组2.2个标准差，而VD患者仅高出1.1个标准差。P300潜伏期对于AD和VD诊断的敏感性、特异性均可达到70%以上[28]。应用ERP对于AD、VD患者的异常率可达94.4%和85.7%，AD较VD患者的P300潜伏期可能更长，波幅更低[29]。这与P300的产生机制、结构起源及AD、VD的发病机制均有联系。AD患者的脑萎缩多为非限局性，累及的认知区域较全面，而VD患者的脑部病变初期为斑片状，有相对的局灶性，无特定的神经系统受累。因此两者在信息编码、加工、识别等方面的受损程度及方式有可能不同，从而导致二者ERP结果可能有差异性。

3 结 语

AD发病原因复杂，累及区域非限局性，但以海马等胆碱能系统为著，而VCI由血管因素的局灶性损害引起，但病理发展趋势类似AD的全脑病变，因此二者损伤的认知加工过程在ERP表现中可能既有区别，又有相似之处。随着神经电生理检测技术越来越成熟，很多研究已表明ERP可在认知障碍早期有改变，其中P300和MMN可以为痴呆诊断和病情过程监测提供生物学标志物样作用。神经心理学测试结合ERP可明确提高认知障碍疾病的诊断率，提高敏感性及特异性，良好的监测病情发展变化，指导临床工作。

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