桥本脑病2例报告并文献复习

程秋飞， 陈煜森， 张志坚

桥本脑病(HE)，又称激素反应性脑炎[1]，是一种罕见的、以甲状腺自身抗体升高、持续性或波动性神经和精神功能异常为特征的疾病。目前该疾病的发病机制尚未明确，诊断及其治疗尚存争议，且有关HE病例报道不多，其临床表现又与许多神经系统疾病相似，经常被误诊。现将我院诊治的2例桥本脑病报道如下，并加以文献复习，通过分析桥本脑病的发病机制、临床特点、目前诊断标准、治疗情况，以提高对本病的临床认识。

1 临床资料

例1，患者，34岁，女性，因“发作性意识不清20余天”于2016年12月25日入院。患者入院前20余天在干农活时突然出现意识不清，呼之不应，双目上翻，口吐泡沫，僵硬站立，持续数分钟后自行好转，但仍有意识模糊，约10 h后意识才逐渐清醒，醒后不能回忆，诉头晕，头晕为昏沉感，并出现四肢乏力、麻木，胡言乱语，记忆力减退。入院前8 d，上诉症状再发，症状过程同前，病程中无肢体抽搐、肌肉酸痛、舌头咬伤、二便失禁、胸闷、心悸等不适。为求进一步诊治，遂来我院就诊。既往有“甲状腺功能减退症”病史3 y，间断口服优甲乐50 μg/d，2 m后自行停药，未给予复查甲状腺功能，病情反复，无癫痫病史；无上呼吸道感染、吸毒、腹泻等病史，家族史无特殊。体查：T36.3 ℃，Bp113/71 mmHg，R20次/min，P80次/分,心肺腹部无明显异常，意识清醒，言语断续，近期记忆力明显减退，远期记忆力正常，定向力、计算力正常。简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分23分，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，对光反射灵敏，伸舌居中，双侧舌肌颤抖，无萎缩，四肢肌力和肌张力均正常；深浅感觉正常；双侧指鼻试验协调准确、闭目难立征阴性，未引出病理征，脑膜刺激征阴性。辅助检查：甲状腺功能及抗甲状腺抗体：TSH>100 mIU/L，IgAb 295.7 IU/Ml，TPOAb 144.1 IU/ml，FT3、FT4未见明显异常；风湿4项：抗链球菌溶血素(ASO)338.00 IU/ml；腰穿测颅内压140 mmH2O (1 mmH2O=0.098 kPa)，细菌培养阴性，脑脊液葡萄糖4.67 mmol/L，蛋白、氯化物、腺苷脱氨酶正常，IgG、IgM、IgA正常，脑脊液自身免疫性脑炎抗体系列正常。血常规、尿常规、大便常规+隐血、免疫4项、糖化血红蛋白、肿瘤全套、垂体激素(GH、PRL、FSH、LH)、CRP、ESR未见明显异常。动态脑电图：轻度异常。甲状腺彩超：(1)甲状腺右侧叶下级有大小约0.9 cm×0.6 cm结节，边界不清，回声不均匀，周边及内部可见多发砂砾样状钙化，可疑甲状腺癌；(2)甲状腺弥漫性病变；(3)双侧叶可见数个高回声结节，考虑结节甲肿。甲状腺造影：(1)桥本氏甲状腺炎；(2)甲状腺右侧叶下级有大小约1.2 cm×0.9 cm实性结节，边界欠清，内可见大量散在分布微钙化，不排除甲状腺癌。甲状腺CT平扫+增强：(1)双叶甲状腺体积增大，大小约为2.9 cm×2.2 cm×5.0 cm(右)、1.7 cm×2.7 cm×5.0 cm(左)，密度不均；(2)双侧上颌窦炎。心电图、头部CT、MR未见明显异常。入院后予德巴金500 mg抗癫痫及对症治疗。入院后第3天患者无明显诱因出现头颈部、上肢不自主抖动，几分钟后出现四肢抽搐，双上肢屈曲，双下肢伸直抽搐，呕吐白沫，牙关紧闭，呼之不应，立即给予吸氧、吸痰、心电监护，并予安定10 mg静脉推注持续约3 min后缓解，仍神志不清，约20 min后又出现四肢抽搐，立即加用咪唑安定静脉微泵注射，鲁米那100 mg肌注，发作得到控制，但出现幻视、幻听。结合患者甲状腺功能减退病史、典型的临床症状及辅助检查，无法用脑血管、颅内感染等其他疾病解释病情，故临床诊断为“桥本脑病”；给予甲强龙500 mg qd大剂量冲击治疗，5 d后减量为240 mg qd，直到减量为50 mg qd，改为50 mg泼尼松口服，复查甲状腺功能6项：TPOAb等指标较前好转。治疗2 w后，患者癫痫再无复发，头晕、记忆力较前稍好转，复查MMSE评分为26分；出院后1 m随访，患者已无抽搐、幻视、幻听、胡言乱语，记忆力较前明显好转。

例2，患者，64岁，男性，因“头晕、头痛伴反应迟钝1 m余，加重2 w”于2016年8月31日入院。患者于入院前1 m余洗澡后出现头晕、头痛，头晕为昏沉感，头痛为胀痛样，持续时间约十余分钟，自觉有双眼黑蒙，伴耳鸣，不伴耳聋，伴反应迟钝，懒人少语，无抽搐、不省人事、恶心、呕吐等不适。发病后患者至我院就诊，诊断为“桥本脑病”，经甲强龙500 mg大剂量冲击治疗后，以上症状明显好转出院。近2 w来，上述症状再发，反应迟钝的程度较前加重，并出现四肢不自主抽动。既往无甲状腺功能异常病史，无癫痫病史，无上呼吸道感染、吸毒、腹泻等病史，家族史无特殊。体查：T36.5 ℃，Bp129/73 mmHg，R20次/分，P86次/分,心肺腹部无明显异常，意识清醒，言语不清，吐词困难，记忆力及计算力明显减退,定向力及判断力无明显障碍，简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分19分，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，对光反射灵敏，四肢肌力和肌张力均正常；深浅感觉正常；双侧指鼻试验协调准确、闭目难立征阴性，未引出病理征，脑膜刺激征阴性。辅助检查：甲状腺功能及抗甲状腺抗体：TSH5.61 mIU/L，IgAb 279.0 IU/Ml，TPOAb 155.5 IU/ml，FT3、FT4未见明显异常；抗核抗体系列、风湿4项、生化36项、促肾上腺皮质激素未见明显异常；腰穿测颅内压130 mmH2O (1 mmH2O=0.098 kPa)，细菌培养阴性，脑脊液微量总蛋白915，细胞总数35000×106/L,白细胞40×106/L，葡萄糖、氯化物、腺苷脱氨酶正常，IgG、IgM、IgA正常，脑脊液自身免疫性脑炎抗体系列正常。头部磁共振平扫+增强+MRS：(1)右侧侧脑室前角旁白质及放射冠区陈旧性脑梗死；(2)老年性脑萎缩；(3)头部MRS未见明显异常。因患者家属拒绝，未能行脑电图及甲状腺彩超等检查。结合患者临床症状、体征及辅助检查，无法用脑血管、颅内感染等其他疾病解释病情，考虑诊断为“桥本脑病”，给予甲强龙500 mg qd大剂量冲击治疗，5 d后减量为240 mg qd，直到减量为50 mg qd，改为50 mg泼尼松口服，治疗第3天患者症状明显好转，继续口服强的松治疗，并逐渐减量为小剂量强的松10 mg/d维持治疗。出院后5个月随访，患者反应迟钝、记忆力较前好转，无头晕、头痛、抽搐等症状。

2 讨 论

桥本脑病是一种以复发-缓解或进展性的神经精神症状、血清甲状腺抗体滴度升高及对糖皮质激素治疗反应良好为特征的综合征。本病最早是由英国学者Brain等[2]于1966年首次报道，发病率仅2.1/10万人[3]，平均发病年龄45～55岁[4]，男女比例约为1∶49[5]。

桥本脑病的发病机制尚未清楚，主要有以下观点，一种观点示该病是自身免疫介导的中枢神经系统血管炎[6]，即自身免疫机制介导的血管炎引起的微血管破坏，导致脑水肿或者脑部血流低灌注，可累及脑干及皮质，从而出现局灶性神经功能缺失或昏迷等临床症状;另一种观点为抗神经元自身抗体学说[7]。另外，有学者认为桥本脑病与脱髓鞘相关，血管床内皮细胞完整性的破坏也是导致桥本脑病患者脑脊液蛋白水平、细胞数升高的原因[8]。

HE患者甲状腺功能多正常，也可表现为甲低，甚至甲亢，约17%～20%患者为甲减，23%～35%患者为亚临床甲减，7%患者为甲亢，18%～45%患者为甲功能正常[9]。抗甲状腺抗体升高，以血清抗甲状腺过氧化物酶抗体升高为主，抗甲状腺球蛋白抗体亦升高，但抗体高低与疾病的严重程度无相关性。

桥本脑病的临床表现多样，主要有两种类型：(1)一种为以卒中样发作为表现的血管炎型，表现为震颤、共济失调、失语、肌阵挛、癫痫，一般仅有轻度的认知功能障碍；(2)另一种为以痴呆、精神症状为特征的缓慢进展型，起病隐匿，以进行性痴呆、幻觉妄想、记忆减退、注意力不集中、定向障碍、行为异常为主要特点[10,11]。Ferracci等[12]对121例桥本脑病的分析研究表明，最常见的症状为癫痫(52%)、意识混乱(43%)、肌阵挛(37%)、认知功能受损(36%)和波动性意识障碍(36%)，这些症状可单独存在，也可相互叠加。

目前尚未有统一的诊断标准，临床上多数采用Peschen-Rosin等人提出的诊断标准。Peschen-Rosin等人提出对于难以解释的反复发作的肌阵挛、癫痫大发作，神经或心理精神异常且至少有下列5项中的3点可诊断为桥本脑病[13]：(1)脑电图异常；(2)甲状腺自身抗体水平升高；(3)脑脊液蛋白升高或出现寡克隆带；(4)糖皮质激素治疗反应良好；(5)不明原因的头部MRI异常。CT及MRI检查大多为正常，也可有非特异性皮质和(或)皮质下改变，其异常可随临床症状的缓解而消失。本报道中，例1患者是以发作性意识障碍、四肢抽搐、记忆力减退为主要临床症状；例2患者以反应迟钝、言语不清为主要临床症状。入院后根据腰穿CSF检查及影像学检查均排除了感染性疾病、脑血管病及占位性病变，且血清中抗甲状腺抗体明显均高于正常，均表现为亚临床甲状腺功能减退症，对激素治疗反应都良好。除此以外，例1患者的甲状腺彩超及甲状腺造影显示甲状腺右侧叶下级结节及动态脑电图提示轻度异常;例2患者脑脊液蛋白升高及头部磁共振平扫+增强提示右侧侧脑室前角旁白质及放射冠区陈旧性脑梗死。以上均符合Peschen-Rosin等提出的诊断标准，故桥本脑病的诊断成立。

桥本脑病是一种自身免疫性疾病，治疗主要是以糖皮质激素为主的免疫调节治疗[14]。绝大多数桥本脑病患者糖皮质激素治疗有效，越早应用效果越明显，但对于激素使用的剂量及疗程目前尚未有统一的标准。对于激素反应差的患者，可联合使用细胞毒药物、利妥昔单抗或周期性输注免疫球蛋白治疗。本例给予大剂量的甲强龙冲击治疗后，患者的症状明显好转，可进一步支持桥本脑病对激素治疗效果明显的观点。目前桥本脑病仍为临床中的较少见的疾病，大多数年轻医生对该病认识尚浅，加之桥本脑病的临床表现缺乏特异性及诊断标准尚存争议，故容易被误诊或漏诊。本报道提示的目的是为了让年轻医师对桥本脑病有充分的认识，增强临床思维。因此，对于临床上治疗效果不佳的癫痫、意识障碍或不明原因的痴呆、震颤、多发性硬化、卒中发作等，要想到HE的可能性，应及时查抗甲状腺抗体及脑电图等检查，并排除与之相关的疾病如脑炎、多发性硬化等，以明确诊断，及早予以糖皮质激素等治疗，改善预后。

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