托珠单抗对类风湿关节炎合并骨质疏松患者骨代谢的改善作用

洪雪莲　陈芳　樊佳

[摘要] 目的 探讨对类风湿关节炎合并骨质疏松患者实施托珠单抗治疗对其骨代谢水平的影响。 方法 回顾性分析我院2015年9月～2016年9月收集的类风湿关节炎合并骨质疏松患者47例的临床资料。治疗前与治疗后3个月，分别检测患者的骨代谢、骨形成、骨吸收情况，并进行腰、股BMD测量。 结果 治疗前与治疗后3个月，经骨代谢指标检测与比较，可得患者的铁蛋白水平显著下降（P<0.05）；但血磷、血钙、PTH、维生素D水平无明显变化（P均>0.05）；经骨吸收与骨形成标检测与比较，可得患者的各项指标均出现明显变化，各项指标检测水平均显著下降（P均<0.05）；治疗前后分别对患者的腰、股BMD进行检测，可得与治疗前比较密度均显著增加（P均<0.05）。治疗后患者体内的炎性因子水平均出现明显的下降（P均<0.05）。47例患者均顺利完成整个疗程的治疗，治疗过程中均未出现严重不良反应。 结论 对类风湿关节炎合并骨质疏松患者实施托珠单抗治疗效果确切，可以改善患者的骨代谢和骨形成、骨吸收情况，减轻骨破坏程度。

[关键词] 类风湿关节炎；骨质疏松；托珠单抗；骨代谢；骨密度

[中图分类号] R593.22；R580 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）19-0018-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of tocilizumab on the level of bone metabolism in the patients with rheumatoid arthritis complicated with osteoporosis. Methods The clinical data of 47 patients with rheumatoid arthritis combined with osteoporosis in our hospital from September 2015 to September 2016 were retrospectively analyzed. Before treatment and 3 months after treatment，the bone metabolism，bone formation，and bone resorption were tested and lumbar and femoral BMD was measured. Results Before treatment and 3 months after treatment，by the determination and comparison of bone metabolism indices，the levels of ferritin were significantly decreased（P<0.05）； but the levels of serum phosphorus，calcium，PTH，vitamin D did not change significantly（P all >0.05）； according to the determination and comparison of bone resorption and bone formation，all indices were significantly changed in the patients，and the determination levels of all indices were significantly decreased（P all <0.05）； before and after treatment，the lumbar and femoral BMD were detected，and the density was significantly increased compared with that before treatment（P all <0.05）. After treatment，the level of inflammatory factors in the patients were significantly decreased（P all <0.05）. 47 patients successfully completed the entire course of treatment. No serious adverse events were observed during the course of treatment. Conclusion The curative effect of tocilizumab in the patients with rheumatoid arthritis complicated with osteoporosis has an exact effect，which can improve the bone metabolism，bone formation，and bone resorption，and reduce the degree of bone destruction.

[Key words] Rheumatoid arthritis； Osteoporosis； Tocilizumab； Bone metabolism； Bone density

類风湿关节炎患者中存在较高的骨质疏松的发生率，导致较高的骨折风险，极易对患者身心造成极大的不利影响。目前传统的抗风湿药物治疗能一定程度上缓解患者的各项症状，减轻疼痛。但这类药物主要起到消炎镇痛、缓解病情的效果，却无法控制疾病的进展和对关节的损害[1]。近年来，各种新型的生物制剂开始被逐渐应用于类风湿性疾病的治疗之中。托珠单抗即为一种新型的生物制剂，可以对关节破坏情况予以缓解，近年来开始逐渐应用于类风湿性关节炎合并骨质疏松患者的临床治疗中[2]。本次研究纳入47例类风湿关节炎合并骨质疏松患者进行研究，探讨对类风湿关节炎合并骨质疏松患者实施托珠单抗治疗对其骨代谢水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

完整收集2015年9月～2016年9月间47例类风湿关节炎合并骨质疏松患者的临床资料进行回顾性分析。男27例，女20例，年龄最小31岁，最大76岁，平均（52.17±12.37）岁。临床资料完整，可满足本次研究的数据分析需求。

诊断标准：类风湿关节炎按照 1987 年美国风湿病年会上修订的 RA诊断标准，骨质疏松诊断标准以中国老年学会骨质疏松委员会 1999 年制定的中国人骨质疏松诊断标准低于正常人骨峰值2.5SD为骨质疏松[3]。

纳入标准：①在我院门诊及住院符合RA及OP诊断标准；②能坚持治疗者。排除标准：近3个月内曾接受骨质疏松药物治疗，不包括补钙者，长期使用可能影响骨钙代谢的药物者，维生素D缺乏者，严重肝肾功能不全、使用过性激素、甲状旁腺激素、绝经女性，除外长期卧床、原发、服用糖皮质激素和患有甲状腺甲状旁腺疾病患者，孕妇及哺乳期妇女、长期便秘者，高钙血症、高尿酸血症者，对钙尔奇D过敏者。

对于本次研究过程中研究对象的治疗方案，患者及其家属均知情同意，并签署知情同意书。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

治疗期间所有患者均禁止应用激素类药物，对患者实施常规基础治疗。用药甲氨蝶呤片（国药准字H1998 3205，湖南正清制药集团股份有限公司，2.5 mg/片）7.5 mg/次 ，一日l次 ，每周1～2次，连续治疗2周。钙尔奇D片（惠氏制药有限公司，国药准字H10950029， 600 mg/片）600 mg/次，一日1次，连续治疗2周。并对患者在治疗起点及首次给药后的第 4 周、第 8周分别给予托珠单抗注射液（批准文号：S20130022，生产厂家：Chugai Pharma Manufacturing Co.， Ltd.）静脉滴注治疗，每次静脉滴注时间保持在1 h以上。

1.3 观察指标

治疗前与治疗后3个月，采集血液标本送检，分别检测患者的骨代谢指标，包括铁蛋白、血磷、血钙、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、维生素 [4]；骨形成指标，包括Ⅰ型前胶原氨基端前肽（PINP）、骨钙素（BGP）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）；骨吸收指标，包括抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP-5b）、Ⅰ 型胶原羧基末端肽（ type Ⅰ collagen carboxy-terminal peptide，CTX）[5]。并进行腰、股BMD检测，骨密度测定采用我院引进的双能线骨密度儀（美国，GELunar）[6]。

1.4 统计学方法

对研究过程中收集的到相关数据结果应用软件SPSS 19.0进行统计学处理，用（x±s）形式表示对于患者治疗前后的骨代谢等计量资料，采用 t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后患者骨代谢指标变化情况检测比较

治疗前与治疗后3个月，经骨代谢指标检测比较，可得患者的铁蛋白水平显著下降（P<0.05）；但血磷、血钙、PTH、维生素D水平无明显变化（P均>0.05）。见表1。

2.2 治疗前后患者骨吸收与骨形成指标变化情况检测比较

治疗前与治疗后3个月，经骨吸收与骨形成指标检测比较，可得患者的各项指标均出现明显变化，各项指标检测水平均显著下降（P均<0.05）。见表2。

2.3 治疗前后患者骨密度指标变化情况检测比较

治疗前后分别对患者的腰、股BMD进行检测，可得与治疗前比较密度均显著增加（P均<0.05）。见表3。

2.4 治疗前后患者体内炎性因子水平的变化比较

治疗后患者体内的炎性因子水平均出现明显的下降（P均<0.05）。见表4。

2.5 治疗安全性检测

47例患者均顺利完成整个疗程的治疗，治疗过程中均未出现严重不良反应。

3 讨论

类风湿关节炎是一种常见的、能引起严重畸形的慢性自身免疫性疾病，根据疾病的程度不同，类风湿关节炎的临床表现可以有关节肿胀、压痛、晨僵、畸形，最终会导致关节残废[7]。风湿性疾病，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎以及系统性红斑狼疮等疾病，除疾病本身易造成骨量丢失外，还有长期服用激素等进一步加重骨量丢失，更容易引起骨质疏松、骨痛甚至骨折[8]。目前国外的研究早已证实RA患者中存在较高的OP发生率。国外学者临床研究表明RA患者中OP的发生率是正常人的2倍[9]。

对于类风湿合并骨质疏松患者，临床治疗的过程中，以往大多选择应用非甾类抗炎药以及糖皮质激素等[10-11]。上述药物在治疗中可以获得一定的效果，但大多只能发挥出消炎镇痛等作用，无法达到有效控制病情，改善患者骨代谢水平等效果[12]。近年来，各种生物制剂被逐渐的研发出来，并应用于类风湿性关节炎的治疗之中[13-14]。托珠单抗即为一种重要的生物制剂类型，与传统的类风湿治疗药物比较，托珠单抗可以对疾病相关地炎症因子予以直接的影响。进而更加快速、有效的缓解患者的临床症状，对关节结构的破坏情况予以抑制[15-16]。通过本次研究发现，治疗前与治疗后3个月，经骨代谢指标检测与比较，可得患者的铁蛋白水平显著下降（P<0.05）；但血磷、血钙、PTH、维生素D水平无明显变化；经骨吸收与骨形成指标检测比较，可得患者的各项指标均出现明显变化，各项指标检测水平均显著下降；治疗前后分别对患者的腰、股BMD进行测量，可得与治疗前比较密度均显著增加。上述结果表明，对类风湿关节炎合并骨质疏松患者实施托珠单抗治疗效果确切，可以改善患者的骨代谢和骨形成、骨吸收情况，减轻骨破坏程度。

人体的骨代谢是一个十分缓慢的过程，为了实现骨骼的更新，需要通过不断的骨吸收以及骨形成，最终共同完成骨骼的更新[17]。但受到疾病的影响，类风湿关节炎合并骨质疏松患者的的骨代谢情况会出现异常变化[18-19]。患者的骨吸收与骨形成都会出现明显增加的情况，但骨吸收的增加幅度明显大于骨形成[20]。类风湿关节炎的发病过程中，白细胞介素-6（IL-6）是十分重要的致病因素。而生物制剂托珠单抗即为针对这个全新靶点的拮抗剂，在应用之后，可以对IL-6介导的信号转导过程予以阻断，进而有效改善患者体内的炎症状态，减轻关节破坏的程度[21-22]。在治疗过程中，托珠单抗可以直接作用于该病的致病因子，具有迅速起效、持续增效等特点，可以获得较理想的临床效果[23]。另外，本次研究在中，在治疗后患者体内的炎性因子水平均出现明显的下降。提示通过对患者实施托珠单抗治疗，可以有效改善患者体内的炎性水平，进而减少骨和软骨组织破坏程度，改善患者的关节破坏情况，改善骨破坏，发挥出理想的骨保护作用，进而有效改善患者的骨代谢情况[24-25]。通过本次研究还发现，47例患者均顺利完成整个疗程的治疗，治疗过程中均未出现严重不良反应。证实了托珠单抗治疗具有良好的安全性，表明对类风湿关节炎合并骨质疏松患者实施托珠单抗治疗是一种安全有效的治疗方案。

综上所述，通过本次研究可以初步证实，对类风湿关节炎合并骨质疏松患者实施托珠单抗治疗效果确切，可以改善患者的骨代谢和骨形成、骨吸收情况，减轻骨破坏程度。但是，总体来看本次研究收集到的患者样本数量还比较少，相应的观察时间也偏短。为此，关于托珠单抗在类风湿关节炎合并骨质疏松患者 临床治疗过程中的长期应用效果等，还有待在今后收集更多的临床资料，予以长期的观察分析。

[参考文献]

[1] 邓娟，裴必伟，徐胜前，等.类风湿关节炎患者全身骨质疏松和局部骨侵蚀的关系研究[J].中华风湿病学杂志，2012，16（10）：674-678.

[2] 刘瑞霞，崔婷，宋冬明，等.类风湿关节炎患者骨代谢相关基因表达及信号通路的变化[J].江苏大学学报（医学版），2016，26（4）：328-332.

[3] 胡楠，何岚，孙怡宁，等.抗膜联蛋白A2抗体与类风湿关节炎疾病活动度及骨代谢的相关性研究[J].中华风湿病学杂志，2013，17（12）：823-827.

[4] Fleischmann RM，Halland AM，Brzosko M，et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage and improves physical function in patients with rheumatoid arthritis and inadequate responses to methotrexate： LITHE study 2-year results[J].J Rheumatol，2013，40（2）：113-126.

[5] 孙倩，李明芬，潘靖，等.骨质疏松标志物在评价类风湿关节炎骨代谢及侵蚀作用的临床研究[J].现代生物医学进展，2015，15（27）：5329-5332.

[6] 朱琦，姜婷，周嘉陵，等.不同治疗方案对类风湿关节炎患者关节放射学评分骨密度及血清骨代谢标志物影响的研究[J].中国药物与临床，2012，12（10）：1264-1269.

[7] 龚勋，徐胜前，吴颖，等.血清14-3-3η蛋白水平在类风湿关节炎及其合并骨质疏松中的临床意义[J].实用医学杂志，2016，32（10）：1592-1594.

[8] 缪逸，朱建琴.云克改善类风湿性关节炎患者合并骨质疏松的临床观察[J].中国现代医生，2016，54（24）：107-109.

[9] Haugeberg G，Uhiigt，fiich JA，et al. Bone mineral density and freguency of osteoporosis in femal patients with rheumatoid arthritis：Result from 394 patients in the oiso country rheumatoid arthritis register[J].Arthritis Rheum，2000，43（3）：522.

[10] 張兵，刘琮，李博，等.类风湿关节炎合并骨质疏松患者骨代谢及炎症因子变化研究[J].临床和实验医学杂志，2016，15（19）：1921-1923.

[11] 高洁，刘小娟，孔瑞娜，等.类风湿性关节炎患者骨密度及骨代谢生化标志物的变化[J].中国骨质疏松杂志，2015， 21（9）：1119-1122.

[12] 莫汉有，张丽华，王丽芳，等.老年类风湿关节炎患者骨代谢生化指标、骨密度改变与小剂量肾上腺皮质激素的干预作用[J].中国老年学杂志，2012，32（4）：711-713.

[13] 张丽华，莫汉有，王丽芳，等.依那西普对类风湿关节炎患者骨代谢生化指标、骨密度的影响[J].中国医院药学杂志，2012，32（15）：1206-1208.

[14] 史群，赵岩，鲍春德，等.托珠单抗联合改善病情抗风湿药治疗类风湿关节炎的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究[J].中华内科杂志，2013，52（4）：323-329.

[15] 陈乐锋，马剑达，韦秀宁，等.托珠单抗联合治疗对难治性类风湿关节炎患者病情活动及心理状态的疗效观察[J].中华风湿病学杂志，2015，19（2）：115-118.

[16] 梁芳芳，彭程，罗书立，等.托珠单抗和肿瘤坏死因子α抑制剂及改善病情抗风湿药物治疗全身型幼年特发性关节炎的临床效果[J].中国医药，2016，11（9）：1338-1342.

[17] Li X，Liu X，Du X.et al. Diagnostic performance of three-dimensional MR maximum intensity projection for the assessment of synovitis of the hand and wrist in rheumatoid arthritis： A pilot study[J].European Journal of Radiology，2014，83（5）：797-800.

[18] 赖爱云，徐健，白茹，等.托珠单抗治疗类风湿关节炎的临床疗效及安全性观察[J].西南国防医药，2016，26（8）：852-854.

[19] Singh JA，Furst DE，Bharat A，et al. 2012 update of the 2008 American college of rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Care Res （Hoboken），2012，64（5）： 625-639.

[20] 李洪伟，曾华松.托珠单抗对全身型幼年特发性关节炎CD4、CD8+T/CD19+B细胞及免疫球蛋白表达的调控[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2016，10（4）：357-364.

[21] Yanagawa N，Sakai F，Takemura T. et al.Pulmonary cryptococcosis in rheumatoid arthritis （RA）patients：Comparison of imaging characteristics among RA，acquired immunodeficiency syndrome，and immunocompetent patients[J].European Journal of Radiology，2013，82（11）：2035-2042.

[22] 胡巧织，王凌，占美，等.托珠单抗联合改变病情抗风湿药物治疗类风湿性关节炎的系统评价[J].中国医院药学杂志，2016，36（5）：380-386.

[23] 刘爽，叶华.在类风湿关节炎及其他炎性疾病中白细胞介素-6受体抑制剂阻断白细胞介素-6作用的专家共识[J].中华风湿病学杂志，2013，17（3）：208.

[24] 黄进贤，崔胜金，江锦赵，等.绝经后类风湿关节炎女性骨吸收与放射学进展相关[J].中国骨质疏松杂志，2016， 22（9）：1101-1104.

[25] 吴庆军，张卓莉，李振彬，等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎的疗效和对骨代谢的影响[J].中华医学杂志，2010，90（35）：2481-2485.

（收稿日期：2017-04-07）