703例肝内胆汁淤积症的临床特征分析

丁婷婷 范秀琴 邹晓平

南京大学医学院附属鼓楼医院消化内科(210008)



703例肝内胆汁淤积症的临床特征分析

丁婷婷 范秀琴 邹晓平*

南京大学医学院附属鼓楼医院消化内科(210008)

背景：肝内胆汁淤积症是一种常见的临床表现，且常伴有黄疸，探讨不同程度黄疸的临床特征有助于加强对肝内胆汁淤积症的认知。目的：探讨肝内胆汁淤积症伴黄疸患者的临床特征。方法：回顾性分析703例肝内胆汁淤积症患者的一般资料、生化指标、病因构成和药物治疗情况。结果：共168例(23.9%)患者发生黄疸，其中轻度黄疸149例、中度黄疸15例，重度黄疸4例。黄疸组ALT、AST、ALP、GGT、DBIL、TBIL、DBIL/TBIL比值、TBA水平均显著高于非黄疸组(P<0.05)。不同程度黄疸组ALT、AST、DBIL、TBIL、TBA水平相比差异有统计学意义(P<0.05)，而ALP、GGT、DBIL/TBIL比值无明显差异(P>0.05)。肝内胆汁淤积症伴黄疸患者的病因以消化系统肿瘤、心血管疾病、休克、血液病、原发性胆汁性胆管炎多见。肝内胆汁淤积症的治疗药物主要为熊去氧胆酸和S-腺苷甲硫氨酸。结论：对于肝内胆汁淤积症患者，随着黄疸的出现和加重，ALT、AST、ALP、GGT水平明显升高，应警惕肝细胞损伤；肝内胆汁淤积症伴黄疸的病因涉及全身各器官和系统，恶性肿瘤、心血管疾病、休克、原发性胆汁性胆管炎为其主要病因。

胆汁淤积, 肝内； 黄疸； 碱性磷酸酶； γ-谷氨酰转移酶； 病因； 药物疗法

肝内胆汁淤积症是由各种原因所致肝细胞内胆汁生成功能缺陷，或(和)毛细胆管、细胆管和小叶间胆管内胆汁分泌或流动障碍所致的症状。肝内胆汁淤积并不是一种独立的疾病，而是多种疾病所共有的一种常见表现[1]，包括感染(病毒、细菌、毒素和寄生虫)、代谢(药物、酒精性肝病、妊娠、脂肪肝等)、免疫(原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎)、遗传(如家族性肝内胆汁淤积)、其他病因(如肝硬化、肝移植术后急慢性排异、原发性淀粉样变)等[2]。早期肝内胆汁淤积症无明显症状，仅表现为碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高，后期易出现黄疸[3]。胆红素可反映肝脏损害程度[4]，甚至在一些肝纤维化情况下，患者可表现为胆红素水平升高而其他肝功能指标正常[5]，因此胆红素对观察肝内胆汁淤积症的发展有一定参考价值。本研究通过回顾性分析肝内胆汁淤积症患者的临床资料，旨在探讨肝内胆汁淤积症伴黄疸患者的临床特征，从而为其诊治提供一定的理论依据。

对象与方法

一、研究对象

收集2010年1月—2014年12月南京大学医学院附属鼓楼医院肝内胆汁淤积症的住院患者，诊断参照欧洲肝病学会制定的《胆汁淤积性肝病的处理临床实践指南》[6]，即ALP>1.5倍正常值上限(ULN)且GGT>3倍ULN，同时除外肝外胆管机械性梗阻。排除标准：年龄<18岁；既往接受过胆管手术者；临床资料不全者。

二、研究方法

回顾性分析肝内胆汁淤积症患者的临床资料，包括性别、年龄、出院时主要诊断等，统计入院后第一次发现肝内胆汁淤积症时的肝功能指标，包括AST、ALT、ALP、GGT、直接胆红素(DBIL)、总胆红素(TBIL)、总胆汁酸(TBA)等。按TBIL水平将入选者分为黄疸组(>34.2 μmol/L)和非黄疸组(<34.2 μmol/L)，黄疸组可进一步分为轻度(TBIL为34.2～171 μmol/L)、中度(TBIL为171～342 μmol/L)、重度(TBIL>342 μmol/L)黄疸组。

三、统计学分析

结 果

一、肝内胆汁淤积症患者的临床资料分析

共纳入703例肝内胆汁淤积症患者，其中168例(23.9%)患者发生黄疸，非黄疸组535例，两组性别和年龄无明显差异。与非黄疸组相比，黄疸组ALT、AST、ALP、GGT、DBIL、TBIL、DBIL/TBIL比值、TBA水平均显著升高(P<0.01)(表1)。

根据TBIL水平，轻度黄疸、中度黄疸和重度黄疸患者分别为149例(88.7%)、15例(8.9%)、4例(2.4%)，三组间ALT、AST、DBIL、TBIL、TBA水平相比差异有统计学意义(P<0.01)。而患者性别、年龄以及ALP、GGT、DBIL/TBIL比值相比均无明显差异(P>0.05)(表2)。

表1 肝内胆汁淤积症黄疸组和非黄疸组的临床资料分析

二、伴黄疸患者的病因

病因分析结果显示，轻度黄疸患者的病因主要为消化系统肿瘤38例(25.5%)、心血管疾病18例(12.1%)、休克16例(10.7%)、血液病14例(9.4%)、原发性胆汁性胆管炎11例(7.4%)、肝硬化8例(5.4%)、肾衰竭8例(5.4%)、药物性肝损伤7例(4.7%)、细菌、病毒感染6例(4.0%)、脂肪肝6例(4.0%)、自身免疫病5例(3.4%)，还包括农药中毒、自身免疫性肝炎、肝小静脉闭塞综合征、酒精性肝病、妊娠期胆汁淤积症、不明原因等。中度黄疸组中，病因为血液病3例(20.0%)，原发性胆汁性胆管炎、药物性肝损伤和消化系统肿瘤各2例(13.3%)，慢性乙型肝炎肝硬化、休克、系统性红斑狼疮、非酒精性脂肪肝、急性肝衰竭、不明病因各1例(6.7%)。重度黄疸患者的病因为肝癌、原发性胆汁性胆管炎、休克和百草枯中毒各1例。

表2 不同程度黄疸组的临床资料分析

三、伴黄疸患者的药物治疗

本研究主要应用熊去氧胆酸(UDCA)和S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)缓解胆汁淤积症， 随着黄疸的加重，SAMe应用比例逐渐升高，剂量为0.5～1.5 g/d；UDCA的应用比例亦逐渐升高，口服剂量为0.5～0.75 g/d(表3)。此外，患者接受各类保肝药物如多烯磷脂酰胆碱、甘草酸类制剂、双环醇、水飞蓟素、硫普罗宁、还原型谷胱甘肽的治疗。

表3 肝内胆汁淤积症伴黄疸患者药物治疗情况n (%)

讨 论

肝内胆汁淤积症早期无明显临床症状，可仅表现为肝功能指标的变化，当排除肝外胆管梗阻，ALP>1.5倍ULN且GGT>3倍ULN时，即可作出诊断。肝内胆汁淤积症病因涉及全身各个系统，随着疾病的发展，最常出现的临床症状为黄疸，在肝细胞损伤和胆汁淤积性损伤时均可出现胆红素水平升高[7-8]，临床上具体表现为皮肤、巩膜黄疸。本研究中，多数肝内胆汁淤积症患者在住院期间发生黄疸的比例明显低于未发生黄疸的比例，重度黄疸患者尤其少见。

AST、ALT是反映肝细胞损伤的较敏感指标，特别是对急性肝细胞损伤诊断的意义重大[9]。本研究中，黄疸组血清AST和ALT普遍升高，约为非黄疸组的2倍，说明黄疸组肝细胞损伤较为严重；肝内胆汁淤积症伴重度黄疸组血清ALT、AST较轻度黄疸组明显增高，但重度黄疸组例数较少，结果可能存在一定偏倚。研究表明约50%的肝内胆汁淤积症患者会出现DBIL升高[10-11]，DBIL/TBIL比值可达50%以上，在肝炎、药物性肝损伤等情况下甚至可高达70%以上[5]。本研究结果显示黄疸组DBIL和TBIL明显升高，重度黄疸组DBIL/TBIL比值高达71%。此外，黄疸组和非黄疸组ALP、GGT相比差异有统计学意义，但这两个指标在三组不同程度黄疸组患者中无明显差异。

引起肝内胆汁淤积症的病因众多，几乎涉及各个临床科室。各病因之间有各自的特征，随着环境、饮食和卫生条件的改变，肝内胆汁淤积症的特征亦发生变化。本研究结果显示轻度黄疸组的病因构成主要为消化系统肿瘤、心血管疾病、休克、血液病、原发性胆汁性胆管炎、肝硬化等；血液病、原发性胆汁性胆管炎和药物性肝损伤是中度黄疸组的主要病因。药物和化学毒物极易引起肝细胞损伤，从而导致肝细胞性黄疸，现已发现几乎所有类型的药物均会引起胆汁淤积性肝损伤，特别是抗生素类药物[12]。一些罕见的情况下，重度子痫前期、血小板减少综合征、肝小静脉闭塞综合征、肝淀粉样变等亦可引起肝内胆汁淤积症，针对这些疾病的研究或个例鲜少报道，有待未来进一步探讨研究。

肝内胆汁淤积症伴黄疸的治疗目的既要缓解胆汁淤积症状，又需达到退黄的效果，缓解胆汁淤积的药物主要为UDCA和SAMe。一项随机、对照、双盲、多中心临床研究[13]显示SAMe治疗可显著改善慢性肝病患者淤胆症状和血清指标，延缓患者接受肝移植的时间。UDCA是治疗原发性胆汁性胆管炎的一线药物。本组黄疸患者包括胆汁淤积症性黄疸和肝细胞性黄疸，且胆汁淤积本身也会导致肝细胞损伤，因此在缓解胆汁淤积的同时，各种类型的保肝药对疾病有一定的治疗效果。但由于肝内胆汁淤积症的病因复杂，且涉及各个科室，具体治疗用药及其剂量差异较大，故未能作详细说明，有待进一步的临床研究。自身免疫病所致的肝内胆汁淤积症通常是一个慢性过程，需长期使用糖皮质激素改善症状。肝移植是治疗终末期胆汁淤积症的惟一有效手段，越来越多的研究证实肝移植对胆汁淤积症的治疗效果令人较为满意[14]。肝移植可显著改善晚期胆汁淤积症患者的生存期，特别是晚期原发性胆汁性胆管炎的肝移植率急剧上升[15-16]，但肝移植术本身以及多种并发症会导致肝内胆汁淤积症[17]，需引起临床医师密切的关注。

综上所述，本研究发现，对于肝内胆汁淤积症患者，随着黄疸的出现和加重，ALT、AST、ALP、GGT水平明显升高，应警惕肝细胞损伤；肝内胆汁淤积症伴黄疸的病因涉及全身各器官和系统，恶性肿瘤、心血管疾病、休克、原发性胆汁性胆管炎可能为其主要病因。

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(2017-01-24收稿；2017-02-13修回)

Clinical Characteristics of Intrahepatic Cholestasis: Analysis of 703 Patients

DING Tingting, FAN Xiuqin, ZOU Xiaoping.

Department of Gastroenterology, the Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing (210008)

ZOU Xiaoping, Email: 13770771661@163.com

Cholestasis, Intrahepatic; Jaundice; Alkaline Phosphatase; gamma-Glutamyltransferase; Etiology; Drug Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.07.007

*本文通信作者，Email: 13770771661@163.com

Background: Intrahepatic cholestasis is a commonly seen clinical manifestation, and often accompanied with jaundice. Study on clinical characteristics of patients with different degrees of jaundice is helpful for the acknowledge of intrahepatic cholestasis. Aims: To explore the clinical characteristics of intrahepatic cholestasis with jaundice. Methods: General data, biochemistry parameters, etiology and treatment of 703 patients with intrahepatic cholestasis were retrospectively analyzed. Results: Jaundice occurred in 168 patients (23.9%), including 149 mild jaundice, 15 moderate jaundice and 4 severe jaundice. Levels of ALT, AST, ALP, GGT, DBIL, TBIL, ratio of DBIL/TBIL, TBA were significantly increased in jaundice group than in non-jaundice group (P<0.05). Levels of ALT, AST, DBIL, TBIL, TBA were statistically different between groups with different degrees of jaundice (P<0.05), however, no significant differences in ALP, GGT, ratio of DBIL/TBIL were seen (P>0.05). The main etiology of intrahepatic cholestasis were digestive system tumors, cardiovascular diseases, shock, hematologic diseases and primary biliary cholangitis. Ursodeoxycholic acid and S-ademetionine were the main drugs for treatment of intrahepatic cholestasis. Conclusions: For patients with intrahepatic cholestasis, levels of ALT, AST, ALP, GGT are increased with the development of jaundice, and attention on damage of hepatocytes should be paid. The etiology of intrahepatic cholestasis with jaundice involves diseases of different organs and systems, most of them are malignant tumor, cardiovascular diseases, shock and primary biliary cholangitis.