重组人脑利钠肽对比常规药物治疗心力衰竭的Meta分析

刘 倩 龚博君 蒋亚斌 李 虹 李自成

(暨南大学附属第一医院心血管内科，广东 广州 510632)



重组人脑利钠肽对比常规药物治疗心力衰竭的Meta分析

刘 倩 龚博君 蒋亚斌1李 虹 李自成

(暨南大学附属第一医院心血管内科，广东 广州 510632)

目的 对重组人脑利钠肽(新活素)对充血性心力衰竭的疗效进行Meta分析。方法 采用计算机检索Cochrane 图书馆临床对照试验资料库、EMbase、MEDLINE、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库并手工检索相关杂志，收集有关新活素治疗充血性心力衰竭的随机对照试验(RCT)，根据研究对象的纳入及排除标准，对所收集的文献进行质量评价，并应用RevMan5.1软件对所收集的数据进行Meta分析。结果 14个随机对照试验和943例充血性心力衰竭患者纳入研究，漏斗图呈不对称性分布。Meta分析结果显示：①新活素治疗充血性心力衰竭患者，在降低血浆脑钠肽〔SMD=-2.58，95%CI(-4.20，-0.96)〕及B型利钠肽前体〔WMD=-1 573.73，95%CI(-2 772.98，-374.48)〕上优于常规治疗；②新活素治疗充血性心力衰竭患者在改善左心室射血分数〔WMD=0.09，95%CI(0.05，0.12)〕上优于常规治疗；③在对炎症因子超敏C反应蛋白〔WMD=-5.91，95%CI(-8.68，-3.14)〕的影响上，优于常规治疗。结论 新活素可能是一种相对有效治疗充血性心力衰竭的药物。

充血性心力衰竭；重组人脑利钠肽；Meta分析

充血性心力衰竭(CHD)是目前临床上发病率及死亡率极高的疾病，是各种心血管疾病的病情严重阶段。目前无论是临床研究还是基础实验探究，均未找到治疗充血性心力衰竭的特效药物，而临床上常用于治疗心力衰竭的主要药物有：硝酸甘油、硝普钠及重组人脑利钠肽(新活素)〔1〕等。新活炎是2001年8月由美国FDA首次批准的，由SCIOS公司生产并推广上市的作为治疗充血性心力衰竭的唯一有效治疗药物，主要从大肠杆菌中通过重组DNA技术提取合成的一种具有2 464 000相对分子质量的注射用生物制剂，该制剂具有同心脏分泌的脑钠肽的相同氨基酸序列。在生物制药学探究过程中该药具有多种功效：利尿、扩张动静脉血管、改善心室重构及降低交感神经兴奋性等作用。自新活素2001年上市来，在中国各大三甲医院已经推广应用，基于其价格的昂贵性，应用程度尚未普及，有关该药物在全国的临床多中心研究也尚缺乏，但小样本的单中心研究较常见。目前尚无有关临床上应用新活素治疗充血性心力衰竭的Meta分析。本研究进行对充血性心力衰竭的临床随机对照试验的Meta分析。

1 资料与方法

1.1 试验设计、纳入标准与排除标准

1.1.1 试验设计 随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象 纳入标准：①心功能分级符合纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级；②研究对象为因急性心肌梗死、扩张型心肌病等引起的充血性心力衰竭；③所有纳入对象的年龄均在18周岁以上，在性别方面无限制。排除标准：①排除严重的低血压休克患者；②排除严重的肝脏及肾脏功能的不全；③排除自身免疫性疾病或器官移植患者，近期内有外科心脏手术患者；④排除严重的肺部疾病患者，如慢性阻塞性肺疾病、急性哮喘发作、急性呼吸衰竭、肺脓肿、支气管扩张等；⑤排除严重的脑血管意外、恶性高血压、高血压危象等；⑥排除甲状腺疾病等其他内分泌疾病及全身多器官障碍等。

1.1.3 干预措施 试验组：应用冻干重组人脑利钠肽，商品名为新活素，用药方法两种：①首先以负荷剂量1.5 μg/kg，1～2 min静脉注射后，再持续0.007 5 μg/kg静脉泵入；②静脉注射 1.5 μg/kg，之后给予 0.01 μg·kg-1·min-1静脉滴入。对照组：常规治疗加其他基础用药。

1.1.4 结局指标 在各研究对象中等待疗程结束时观察以下指标：B型脑钠肽(BNP)，氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)，左心室射血分数(LVEF)，超敏C反应蛋白(hs-CRP)四项指标。

1.2 文献的检索

1.2.1 检索范围 通过在Cochrane图书馆内行计算机检索，对所有数据库，包括CNKI(1994年至2014年3月)、万方数据库(1984年至2014年3月)、中国生物医学文献光盘数据库(1990年至2014年3月)、临床对照试验资料库(2014年)、Medline(1996年至2014年3月)、EMBASE(1980年至2014年3月)等。此外再手工检索《中华心血管病杂志》、《中华内科杂志》、《中华老年学杂志》等。

1.2.2 检索词 中文检索词语包括：冻干重组人脑利钠肽、重组人脑利钠肽、新活素、急性心力衰竭、充血性心力衰竭、随机、对照等；英文检索词语包括：lyophilized recombinant human brain，lyophilized，brain natriuretic peptide，BNP，acute heart failure，congestive heart failure，random，stochastic，comparison and so on。

1.3 质量评价 采用由Cochrane系统评价的四条质量评价标准进行评价，评价所有研究对象的方法学质量。依次分三个等级：A级：低度偏倚；B级：中试偏倚；C级：高度偏倚。具体评价方法详见手册4.2.2版本所推荐的四条标准。

1.4 资料提取 由两名研究者进行资料提取，提取过程中研究资料需要符合纳入标准及排除标准。之后进行交叉核对。提取资料内容：①研究资料的所有临床一般情况；②包括试验方案的设计、试验对象的纳入、试验的干预措施、试验结局指标等；③本系统评价的所有结局指标进行提取。

1.5 统计学方法 应用Revman5.1软件行Meta分析，应用比值比或相对危险度为疗效分析的计数资料进行统计分析；应用加权平均数(WMD)或标准化均数差(SMD)描述计量资料；如临床试验的结果采用相同度量单位，则可应用WMD，若为不同的度量单位，则可应用SMD。采用χ2检验检测异质性。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过筛选，共选出98篇文献，通过阅读摘要及全文后，不符合纳入及排除标准的文献有84篇，最终有14篇〔2～15〕文献纳入研究中。将上述文献纳入后再进行Meta分析，14篇文献均为中文RCT，均未提及盲法，未提及随机分配隐藏，均为基线比较，均无失访，质量等级均为C级。受试地点均在中国各大医院，共有研究对象共943例。纳入研究均为试验组新活素干预，对照组常规治疗，基本特征见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 对结局指标BNP的影响 共有4个新活素治疗组与常规治疗组比较，共纳入278例的RCT〔2，13，14，15〕，均评价了治疗后对血浆BNP浓度水平的影响。通过采用连续性资料进行Meta分析发现，各试验组间异质性有统计学意义(P<0.000 1，I2=96%)，且尚未发现导致异质性的临床因素，可应用随机效应模型进行分析。通过Meta分析发现，新活素治疗组与常规治疗组相比，在治疗后对BNP的影响差异有统计学意义〔SMD=-2.58，95%CI(-4.20，-0.96)〕，表明通过新活素治疗后，对血浆BNP的降低作用较常规治疗更优。

2.2.2 对结局指标NT-pro BNP 的影响 共有3个新活素治疗组与常规治疗组比较，共纳入223例的RCT〔5，6，9〕，均评价了治疗后对血浆NT-pro BNP浓度水平的影响。通过采用连续性资料进行meta分析发现，各试验组间异质性有统计学意义(P<0.000 1，I2=100%)，且尚未发现导致异质性的临床因素，可应用随机效应模型进行分析。通过Meta分析发现，新活素治疗组与常规治疗组相比，在治疗后NT-pro BNP的影响差异有统计学意义〔WMD=-1 573.73，95%CI(-2 772.98，-374.48)〕，表明通过新活素治疗后，对血浆NT-pro BNP的降低作用较常规治疗更优。

表1 纳入研究的基本情况

2.2.3 对结局指标 LVEF的影响 共有13个新活素治疗组与常规治疗组比较，共纳入923例的RCT〔3～15〕，均评价了治疗后对LVEF水平的影响。通过采用连续性资料进行Meta分析发现，各试验组间异质性有统计学意义(P<0.000 01，I2=94%)，且尚未发现导致异质性的临床因素，可应用随机效应模型进行分析。通过Meta分析发现，新活素治疗组与常规治疗组相比，在治疗后LVEF的影响差异有统计学意义〔WMD=0.09，95%CI(0.05，0.12)〕。表明通过新活素治疗后，对LVEF的降低作用较常规治疗更优。

2.2.4 对hs-CRP的影响 共有2个新活素治疗组与常规治疗组比较，共纳入147例的RCT〔9,10〕，均评价了治疗后对血浆hs-CRP浓度水平的影响。通过采用连续性资料进行Meta分析发现，各试验组间异质性无统计学意义(P=0.44，I2=0%)，选用固定效应模型对效应量进行合并，Meta分析发现，新活素治疗组与常规治疗组相比，在治疗后对hs-CRP的影响，差异有统计学意义〔WMD=-5.91，95%CI(-8.68，-3.14)〕。表明通过新活素治疗后，对血浆hs-CRP的降低作用较常规治疗更优。

3 讨 论

新活素作为第一个由美国FDA批准的治疗心力衰竭的有效药物，具有多重功效：①在充血性心力衰竭发作时，可抑制中枢与外周的交感神经；②可通过抑制转化生长因子(TGF)刺激引起的心脏成纤维细胞增殖、并抑制炎症因子〔16〕达到改善心室重构的作用〔17〕；③在与利尿剂联合应用时，不激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)〔18〕，并有抑制血管紧张素Ⅱ及醛固酮分泌作用〔19〕；④可通过与受体(利钠肽A型及B型受体)结合，并对小静脉与小动脉产生扩张作用，降低外周血管阻力，降低心脏前后负荷；⑤对急性心肌梗死伴心力衰竭患者需行急诊介入手术患者具有肾脏保护作用〔20〕。

目前国际上公认并反映心力衰竭的标志物为脑钠肽，BNP和NT-pro BNP两者均由脑钠肽原分解得到，两者前者为有活性物质，后者无活性，但稳定性高于前者，可在2℃～8℃环境中保存72 h以上，后者主要经过肾脏排泄，当充血性心力衰竭发生时，在临床上检测NT-pro BNP较检测BNP更敏感，且当临床检测BNP值增高介于100～400 ng/L时，需要排除肺栓塞及肺癌或其他肺部疾病引起的呼吸衰竭或肺源性心脏病情况。临床研究发现，NT-pro BNP〔21〕及BNP、LVEF及左心室舒张末压和左心室舒张末容积等〔22〕与充血性心力衰竭的严重程度呈正相关。本研究发现，新活素治疗充血性心力衰竭患者能有效改善患者的LVEF，显著降低患者血浆BNP、NT-pro BNP及hs-CRP水平；新活素与常规治疗均能改善充血性心力衰竭患者的心功能，疗效优于常规治疗。

本研究的局限性主要体现在以下几个方面：①从研究质量的高低上分析：本研究纳入的14个RCT研究对象质量评价均较低，几乎均未涉及随机方法，也未纳入盲法分组，不仅在选择偏倚上产生影响，而且在测量上也产生偏倚。②从纳入文献的样本大小上分析：本研究共纳入研究对象14个，共有研究对象943例，在研究中存在地域、性别、年龄及检测方式的差异，代表性较差，造成潜在的异质性，但未找到异质性的具体原因，本样量均较小，非多中心、大样本量的临床研究，部分临床试验的可靠性与真实性较差，从而导致系统评价广泛推广性差。

1 Brueckmann M，Huhle G，Lang S，etal.Prognostic value of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with severe sepsis〔J〕.Circulation，2005;112(4)：527-34.

2 范汉成.新活素治疗老年性顽固性心力衰竭患者的疗效及安全性探讨〔J〕.中国医药指南杂志，2014;12(2):102-3.

3 蒋 鑫,王 虹，王 艳.新活素治疗急性心力衰竭的疗效观察〔J〕.中国医药指南杂志，2013;11(28):368-9.

4 石兆云.新活素在治疗老年性顽固性心力衰竭患者中的疗效及安全性分析〔J〕.四川医学杂志，2013;34(1):102-3.

5 罗 珲.新活素在急诊治疗急性心肌梗死合并心力衰竭患者中的应用价值探讨〔J〕.牡丹江医学院学报,2013;34(5):30-2.

6 巴 桑.新活素在急诊治疗急性心肌梗死合并心力衰竭患者中的应用〔J〕.中国卫生产业杂志,2013;10(9):82-3.

7 贺利平，赵兴胜.新活素与硝普钠治疗顽固性心力衰竭的临床观察〔J〕.中西医结合心脑血管病杂志，2013;11(4):424-6.

8 于海杰,关启刚,李玉泽,等.新活素对心肌梗死泵功能衰竭患者心肌重构的影响研究〔J〕.实用预防医学杂志，2013；20(1):87-8.

9 皇甫卫忠，席建军，程文俊，等.新活素对慢性心力衰竭的病人心功能、高敏 C 反应蛋白及血浆NT-proBNP的影响〔J〕.内蒙古医科大学学报,2013;35(4):286-9.

10 刘志苹.小剂量新活素治疗难治性心力衰竭患者的疗效及安全性观察〔J〕. 临床医药实践杂志，2013;22(5)：354-6.

11 杨云仙,范 慰.新活素治疗急性心肌梗死合并心力衰竭的临床观察〔J〕.河北联合大学学报(医学版),2012;14(2):166-7.

12 屈 红，潘庆敏，唐祖胜.新活素治疗高龄严重心力衰竭患者的疗效观察〔J〕.现代中西医结合杂志,2012;21(1):49-50.

13 茹铁周，如先古丽·阿不都热衣木.新活素与米力农治疗顽固性心力衰竭的疗效比较〔J〕.实用心脑肺血管病杂志,2012;20(8):1323-4.

14 曹 伟.新活素对慢性心力衰竭患者血清LVEF及BNP的影响〔J〕.中国医药指南杂志，2012;10(8)34-5.

15 龙湘鹏.冻干重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的临床研究〔J〕.2012;19(17)：65-6.

16 Bando S,Sleki T,Matsuura T,etal.Plasma brain natriuretic peptide(BNP)level is elevated in patients with cancer〔J〕.Eur Heart J,2013;34(suppl1):4572.

17 Kapoun AM,Liang F,O’yong G,etal.B-type natr-iuretic peptide exerts broad functional opposition to transforming growth factor-beta in primary human cardiac fibroblasts:fibrosis,myofibroblast conversion,proliferation and inflammation〔J〕.Cir Res,2004;9(14):453-61.

18 Ccataliotti MD,Boerrigter G,Lisa C，etal.Brain natriuretic peptide enhances renal actions of furosemide and suppresses furosemide-induced aldosterone activation in experimental heart failure〔J〕.Circulation,2004;109(13):1680-5.

19 Song Z,Cui Y,Ding MZ,etal.Protective effects of recombinant human brain natriuretic peptide against LPS-induced acute lung injury in dogs〔J〕.Int Immunopharmacol,2013;17(3):508-12.

20 Kun X，Li W，Wang YB，etal.GW24-e1789 the safety research about rhBNP in acute myocardial infarction patients undergoing emergency PCI with heart failure and mild renal insufficiency〔J〕.Heart，2013;99(suppl 3):A219-20.

21 Kampman MA,Balci A,Veldhuisen DJ,etal.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predicts cardiovascular complications in pregnant women with congenital heart disease〔J〕.Eur Heart J,2014;35(1):708-15.

22 Mishra RK,Li Y,Ricardo AC,etal.Association of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide with left ventricular structure and function in chronic kidney disease(from the Chronic Renal Insufficiency Cohort〔CRIC〕)〔J〕.Am J Cardiol,2013;111(3)：432-8.

〔2015-12-28修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

广州市科技计划项目(No.2014Y2-00128)

龚博君(1987-)，女，硕士，医师，主要从事心力衰竭与冠状动脉粥样硬化的基础研究。

刘 倩(1989-)，女，硕士，主要从事心力衰竭的临床研究。

R965.1

A

1005-9202(2017)14-3445-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.033

1 暨南大学附属第一医院心内科