Von Hippel-Lindau（VHL）综合征1例报道并文献复习

仲玲珊，曹振东（承德医学院附属医院，河北承德067000）

Von Hippel-Lindau（VHL）综合征1例报道并文献复习

仲玲珊，曹振东（承德医学院附属医院，河北承德067000）

Hippel-Lindau病；体层摄影术，螺旋计算机；磁共振成像

Von Hippel-Lindau综合征是一组家族性肿瘤综合征，在临床上比较罕见，该病在国外的发病率约为1/36 000～1/45 500，我国尚无此类统计资料，但近年来相关报道逐渐增多。笔者搜集了1例VHL综合征患者的临床和影像学资料，复习相关文献综合报道如下。

病例男，32岁，4年前自觉右上腹无痛包块，在当地县医院行超声检查提示肾囊肿，未予以治疗，因近1月来右上腹包块处有肿胀感而来我院就诊。既往史：既往2年前有小脑血管母细胞瘤的手术史。

实验室检查：尿素5.48mmol/L，肌酐81.10 umol/L，尿酸469.00umol/L（↑），碳酸氢盐27.00mmol/L，β2微球蛋白0.93mg/L，血清胱抑素C测定0.84mg/L。

超声检查：右上腹肿物处扫查可见111.5mm×60.8mm×95.2mm无回声，边界清晰，后方回声增强，内可见线样分隔，一侧分隔腔内可见较密集点状弱回声，似觉该无回声位于右肾下极，考虑右肾下极囊肿可能。

肾脏CT平扫及强化检查：双肾体积增大，轮廓欠规整，双肾见多发大小不等类圆形低密度灶（较大囊性病变位于右肾，径线分别约6.76 cm×5.42 cm、7.47 cm×6.02 cm）及小结节状高密度影，边缘较清晰，局部突出于肾轮廓之外，增强扫描未见强化（图1）。双肾另见结节状软组织密度影向肾外缘隆起（右肾病灶大小约3.33 cm×2.71 cm，左肾病灶大小约2.37 cm×2.23 cm），增强扫描皮质期明显强化，实质期强化消退呈略低密度（图1～3）。双侧肾盂、肾盏未见扩张。胰腺见多发类圆形低密度影，边缘清晰，增强扫描未见强化（图4）。CT诊断：双肾多发囊肿（部分为复杂性囊肿），双肾肾癌及胰腺多发囊肿。

MRI检查：左侧小脑半球见类圆形异常信号，T1WI呈低信号（图5），T2WI呈高信号（图6），抑水抑脂序列呈低信号，边缘见环状高信号，邻近脑沟变浅，脑干受压变形，第四脑室受压变窄（图7）。内壁见条形流空信号影。增强后左侧小脑半球病变未见明显异常强化影，内壁见条形血管样强化（图8）。双侧大脑半球对称，灰白质对比正常，未见局灶性信号异常，各脑室、脑池大小形态正常，矢状面扫描示垂体大小形态正常。MRI诊断：左侧小脑半球血管母细胞瘤。

家族史：父亲患肾癌，因肾衰竭去世；女儿患视网膜血管母细胞瘤；伯父（与其父是同卵双胎）患肾囊肿；堂姐患脊髓血管母细胞瘤。

图1～3 CT：双肾另见结节状软组织密度影向肾外缘隆起,增强扫描皮质期明显强化，实质期强化逐渐消退，至排泄期呈略低密度。图1：CT双肾另见多发大小不等类圆形低密度灶及小结节状高密度影，边缘较清晰，局部突出于肾轮廓之外,增强扫描未见强化。图4 CT：胰腺见多发类圆形低密度影，边界清晰，增强扫描未见强化。图5 T1WI：左侧小脑半球见类圆形异常信号，呈低信号。图6 T2WI：呈高信号。图7抑水抑脂序列：呈低信号，边缘见环状高信号，邻近脑沟变浅，脑干受压变形，第四脑室受压变窄。内壁见条形流空信号影。图8 T1WI增强：左侧小脑半球病变未见明显异常强化影，内壁见条形血管样强化。

讨论疾病概述：1904年，德国眼科医生Von Hippel发现视网膜血管母细胞瘤具有家族特性；1927年，瑞典病理学家Arvid Lindau首次提出了视网膜和小脑的血管母细胞瘤具有相关性，两者都属于中枢神经系统血管瘤病灶，并且具有遗传性；到1964年，Melmon和Rosen总结了多篇临床报告，将视网膜、脑干、小脑或脊髓的血管母细胞瘤合并肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿或肿瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、淋巴管肿瘤以及外皮囊腺瘤等疾病正式命名为“Von Hippel-Lindau综合征”，简称VHL综合征[1]。该病表现为家族性、多器官受累的良、恶性肿瘤症候群[2]。

发病机制：VHL综合征是一组罕见的由VHL肿瘤抑制基因种系发生缺失或突变所致常染色体显性遗传性疾病。Latif等[3]将VHL基因定位于第3号染色体短臂（3p25-26）上，并通过位置克隆的方法将人类VHL基因成功分离出来。VHL基因能够编码ρVHL蛋白，该蛋白能促进低氧诱导因子-1а（HIF-1а）的降解，负性调节低氧诱导的如血管内皮生长因子（VEGF）的mRNA表达,发挥抑癌作用。VHL基因突变造成ρVHL蛋白功能丧失，导致HIF异常积聚[4]，进而使含有缺氧反应元件（HRE）的基因激活，如VEGF高表达，能够促进血管生成，而新生血管生成是肿瘤发生、发展的必要条件，最终发生富含血管的血管母细胞瘤。研究表明，肾细胞癌中也普遍存在着VHL基因突变、杂合性缺失及甲基化。Kim等[5]发现，VHL基因的二级结构由两个区域组成：α区和β区，其中复合物B-C（Elongin B-C）与α区连接；而HIF-1а等底物则与β区相连接。这两个关键结合位点的突变极有可能导致了肾细胞癌的发生。

病变特点：VHL综合征的基本病变有两点：其一为视网膜、脑干、小脑或脊髓的血管母细胞瘤；另一为腹腔脏器病变，主要有肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿或肿瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤及淋巴管肿瘤等[6]。此外，还有一些较为少见的病变，例如附睾乳头状囊腺瘤，子宫阔韧带囊腺瘤，迷路内淋巴囊腺瘤以及肝囊肿、血管瘤等[7]。VHL综合征病变涉及多个系统，不同家族及同一家族不同患病个体的临床表现不同，主要为视网膜血管母细胞瘤（50%～60%），脑血管母细胞瘤（60%～80%），肾细胞癌和（或）多发性肾囊肿（30%～50%），胰腺肿瘤（30%～60%），以及肾上腺嗜铬细胞瘤（11%～19%）等[6，8]。其中，家族性的血管母细胞瘤是VHL综合征的重要标志，诊断以磁共振和眼底检查为主，而腹腔脏器病变的诊断以CT和超声检查为主。VHL综合征患者的平均寿命为49岁，主要死亡原因包括：中枢神经系统血管母细胞瘤破裂出血、肾细胞癌、肾上腺嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压[9]。因此，建议对临床上已确诊或有上述病变疑似VHL综合征的患者进行随访，定期行B超或CT检查，观察病变进展。此外，VHL综合征患者的子女有50%可能发病，且无明显性别差异，故对其子女也应该严密随访。对本例中患者的两个子女作低剂量CT平扫检查，以明确其头、颈和腹部是否发生病变，结果在其女右眼内发现钙化性肿块，进一步作眼部MRI及增强检查，诊断为视网膜血管母细胞瘤（图9，10）。

图9 T1WI：右眼肿瘤信号较正常玻璃体信号稍高。图10 T1WI增强：肿块不均匀强化，肿块内可见未强化的钙化斑。

诊断与分型：Maher等提出了VHL综合征的影像学诊断标准：①两个以上的中枢神经系统血管母细胞瘤或者一个中枢神经系统的血管母细胞瘤加视网膜血管母细胞瘤；②一个中枢神经系统的血管母细胞瘤加上腹腔脏器病变（主要指一侧多中心性或两侧肾癌，嗜铬细胞瘤，内脏囊肿如肾、肾上腺、胰、肝，肠系膜、大网膜的囊肿，肝、附睾腺瘤等）；③有阳性家族史加上一个血管母细胞瘤或任何一项腹腔脏器病变[10]。只要符合以上任意一条即可确诊VHL综合征。但是并非所有患者均有上述特征性病变及家族史，对于疑似患者应积极进行VHL基因检测。VHL综合征可以分为3型：Ⅰ型，包括视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤、肾囊肿、癌和胰腺囊肿，但无嗜铬细胞瘤；Ⅱ型，包括视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤，另外存在嗜铬细胞瘤和胰腺的胰岛细胞瘤，但无胰腺囊肿和肾脏肿瘤；Ⅲ型，较不常见，包括视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺和肾脏肿瘤[8]。本例患者有小脑血管母细胞瘤手术史，目前影像检查再次检出双肾多发囊肿，双肾肾癌及胰腺多发囊肿，根据以上的分型，属于Ⅰ型VHL综合征。

总之，VHL综合征是一组罕见的家族性肿瘤综合征，因其为常染色体显性遗传，对病人及其家庭危害巨大。该病涉及多个系统，临床表现复杂，诊断困难，作为影像医师，应充分了解其影像学特征，结合临床资料，做到早发现、早诊断，避免漏诊、误诊。由于VHL综合征是抑癌基因突变的结果，故基因诊断是VHL综合征诊断的金标准，必要时可建议患者进行染色体检查。

[1]李松年，唐光健.现代全身CT诊断学[M].北京：中国医药科技出版社，2000：76-78.

[2]Hes F,Zewald R,Peeters T,et al.Genotype-phenotype correlations in families with deletions in the von Hipple-Lindau(VHL)gene[J].Hum Genet,2000,106(4):425-431.

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[4]Dannull J,Su Z,Rizzieri D,et al.Enhancement of vaccine-mediated antitumor immunity in cancer patients after depletion of regulatory T cells[J].J Clin Invest,2005,115(12):3623-3633.

[5]Kim WT,Kaelin WG Jr.The Von Hippel-Lindau tumor suppressor protein:new insights into oxygen sensing and cancer[J].Curr Opin Genet Dev,2003,13(1):55-60.

[6]陈维栋，魏小二.Von Hippel-Lindau（VHL）综合征1例[J].世界最新医学信息文摘，2015，15（19）：117.

[7]彭光明，范必芬.家族性Von Hippel-Lindau综合征的影像学诊断[J].医学临床研究，2009，26（12）：2216-2219.

[8]晋丹丹，王嗣伟.Ⅲ型Von Hippel-Lindau综合征1例[J].安徽医学，2014，35（10）：1471-1472.

[9]王荣江，沈柏华.VHL综合征伴发双侧肾癌个案分析[J].中国肿瘤临床，2012，39（16）：1229-1232.

[10]朱杰明.儿童CT诊断学[M].上海：上海科学技术出版社，2003：102-103.

Von Hippel-Lindau syndrome:report of one case and literature review

ZHONG Ling-shan,CAO Zhen-dong(Affiliated Hospital of Chengde Medical University,Chengde Hebei 067000,China)

R739.41；R737.11；R814.42；R445.2

B

1008－1062（2017）01－0071－03

2016-06-12；

2016-07-26

仲玲珊（1992-），女，河北唐山人，在读硕士研究生。E-mail：874064914@qq.com

曹振东，承德医学院附属医院，067000。E-mail：czd1988@126.com