骨质疏松症与动脉粥样硬化疾病的研究进展

张 欣,刘 敏,戴火祥,黄丽红

(吉林大学中日联谊医院 老年病干部科，吉林 长春130033)

*通讯作者

骨质疏松症与动脉粥样硬化疾病的研究进展

张 欣,刘 敏,戴火祥,黄丽红*

(吉林大学中日联谊医院 老年病干部科，吉林 长春130033)

骨质疏松症与动脉粥样硬化性疾病是老年人群的常见慢性病。既往认为这两种疾病是不相关的，但是现在越来越多的证据表明这两种疾病之间存在密切的联系。大量流行病学研究表明骨质疏松症与动脉粥样硬化性疾病常常共存于同一个体，并且存在共同的影响因素，以及二者兼顾的治疗药物。本文将从一些骨代谢指标调节剂以及相关炎性因子的方面简述骨质疏松症与动脉粥样硬化性疾病的共同发病机制，将对未来开辟新的靶向治疗药物提供研究思路。

1 流行病学

骨质疏松患者常伴有动脉粥样硬化。在一项来自Rotterdam的研究分析中表明，低骨矿物质密度(LBMD)与外周动脉疾病的风险增加有关[1]。Hak AE等对720例绝经后妇

女做了主动脉钙化与骨量之间的相关性的前瞻性研究，进行了8.9±0.8年的随访，通过监测腹主动脉钙化程度与掌骨骨密度的变化，发现了绝经后妇女动脉粥样硬化中钙化的进展与骨量减少有关[2]。动脉粥样硬化的早期阶段的特征是血管顺应性的变化，在Kenichi Hirose等的7865例大样本量研究中，测量动脉僵硬度(肱-踝脉搏波速度)与骨密度降低(BMD)显著相关。这一发现进一步表明动脉粥样硬化的早期阶段和骨密度降低之间的关联[3]。而骨量减少是骨质疏松的早期病理表现。由此可得，骨质疏松与动脉粥样硬化存在着密切的联系。

现有的在人类和动物的体内外研究实验表明，许多致动脉粥样硬化因子/因素如雌激素缺乏、血脂异常、氧化应激、一氧化氮(NO)的降低、炎性细胞因子、同型半胱氨酸，和久坐不动的生活方式等也影响骨形成[2,4]。表明二者之间存在着共同的影响因素。

国内外文献报道，目前临床上广泛应用的他汀类和双膦酸盐类药物具备二者兼顾的治疗作用。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，广泛用于抗动脉脉粥样硬化的治疗。有研究通过监测服用他汀类药物患者的骨密度测定结果，发现他汀类药物可以增加骨密度。表明他汀类药物不仅能抗动脉粥样硬化，同时也可能具有抑制骨质疏松的作用，而其相关药理机制尚未完全明了。双膦酸盐类药物常用于治疗骨质疏松症。在陈基敏[5]等的药物临床研究中，经阿仑膦酸钠治疗6个月后，绝经后女性骨质疏松患者的颈动脉内膜中层厚度与治疗前比较显著降低，证明阿仑膦酸钠可以改善绝经后女性骨质疏松症患者动脉粥样硬化的程度，并且其抗动脉粥样硬化的药理作用已有相关文献报道。

2 共同发病机制

很多国内外学者研究发现骨质疏松症与动脉粥样硬化性疾病可能存在共同的发病机制。例如旁分泌的骨代谢指标调节剂如基质Gla蛋白(MGP)和骨钙素(OC)，骨形态发生蛋白(BMP)和骨桥蛋白(OPN)，骨保护素(OPG)等也存在于脉管系统中[16]。而一些与动脉粥样硬化有关的炎性细胞因子如核因子κB(NF-κB)、一氧化氮(NO)等也具有调节骨代谢的作用。

2.1 基质Gla蛋白(MGP)和骨钙素(OC)

2.1.1 γ-羧基酸(GLA)含有蛋白质，包括基质Gla蛋白(MGP)和骨钙素(OC)，是类骨质形成的关键调节剂和抑制剂。MGP是一种分泌蛋白，在软骨细胞和血管平滑肌细胞内表达。MGP调节软骨内骨形成及抑制血管壁钙化(图1)。经华法林治疗的大鼠，维生素K依赖的MGP发生明显的消耗，出现了加速矿化和生长板闭合的结果[6]。有研究证实，在妊娠早期抗凝治疗的人类胚胎中也有类似的特点[7]。这些数据都明确了MGP抗骨矿化的作用。同时，有研究发现，缺乏MGP表达的基因敲除小鼠，快速出现广泛的、甚至是致命的动脉钙化[8]。MGP在正常人中组成型表达，而在主动脉粥样硬化斑块的患者中是表达上调[9]，说明可能存在一些代偿机制来限制血管的钙化作用。

2.1.2 Osteocalcin(OC)，是丰富存在于骨组织中的蛋白质，也能抑制钙化。OC基因缺失的小鼠表现出了骨形成的增强[10]，同时表明OC可能在抑制骨矿化过程中并不发挥主导作用。而有人体研究表明，在正常血管和动脉粥样硬化血管中OC与MGP表达相平行[11]，并且血清OC在动脉粥样硬化妇女表达升高[12,13]。有研究推测指出OC可能通过影响MGP间接抑制动脉粥样硬化的发生。总而言之，目前OC在骨及血管壁中发挥的作用尚未阐明。

2.2 Nuclear factor κB (NF-κB) 核因子κB

核因子κB (Nuclear factor κB,NF- κB) 是调节细胞基因转录的关键因子之一。 NF- κB能特异的结合DNA，参与许多基因特别是与机体防御功能及炎症反应有关的即早基因的表达调控。 组织学研究发现,人类动脉粥样硬化斑块中激活的核因子NF-κB主要见于血管的中膜层和内膜层细胞中。在经典途径中，IκB作为一种抑制蛋白，与NF-κB紧密结合从而抑制了NF-κB的活性，当细胞受到外界刺激时，IκB蛋白被快速磷酸化后被蛋白酶降解，而解离出来的NF-κB转位至细胞核，结合并刺激靶基因的表达，同时IκB的降解产物p50/p65 二聚物，转移至胞核后启动与细胞免疫、 炎性反应等有关因子的基因表达[14,15]，在动脉血管壁内引起炎症反应进一步发生动脉粥样硬化。因此NF-κB的激活是动脉粥样硬化发生发展的始动机制之一[16]。同时有研究表明，NF- κB传导的通路对破骨细胞的基因表达和激活骨吸收、以及对多个成骨因子表达的抑制有着重要作用(图1)[17]。这种转录因子激活动脉壁的炎症反应和激活破骨细胞、抑制成骨细胞的机制可能是连接动脉粥样硬化和骨质疏松症的最重要的事件之一。

2.3 骨形态发生蛋白(BMP)和骨桥蛋白(OPN)

2.3.1 BMPs属于转化生长因子-β(TGF-β)蛋白质家族，BMP-2和BMP-4是诱导骨形成的主要分子[18]。有研究表明，局部应用BMP刺激成骨和人体骨间隙愈合[19]。有文献提出，BMP-2/4能吸引多能间充质细胞向成骨细胞谱系的转化(图1)，并且BMPs能刺激成骨细胞分化过程中的关键分子核心结合因子α1(Cbfa-1)的表达[20]。鉴于其骨诱导特性，我们可以推测，骨形态发生蛋白的表达有利于血管钙化。并且事实上，有研究发现在人类动脉粥样硬化病变部位BMP-2和Cfba-1表达是增强的，而在正常动脉缺如[21]。而且发现BMP-Cbfa-1通路对MGP有抑制效应，抑制MGP限制血管钙化的作用，因此BMP-2可以间接促进血管钙化。

2.3.2 Osteopontin(OPN)，一种多功能的非胶原基质蛋白，在各种类型细胞，包括骨和血管组织细胞中表达。最近的研究表明，OPN基因敲除的小鼠有抵抗骨吸收的作用[22,23]。因此OPN是破骨细胞活性的重要调节器，增强破骨细胞活性，加速骨吸收(图1)。此外，OPN可能是血管炎症的关键作用，可能直接参与动脉粥样硬化的形成。有研究表明，OPN激活血管平滑肌细胞中的血管紧张素II诱导的炎症因子NF-κB和AP-1，引发血管壁的炎症反应[24](图1)。事实上，在过度表达OPN的转基因小鼠中发现血管中膜层增厚以及血管损伤后内膜层增生[25]。因此，OPN可能独立地调节骨质矿化和血管壁炎症反应。

2.4 骨保护素(OPG)以及RANK/RANKL/OPG

骨保护素(osteoprotegerin，OPG)，是一种肿瘤坏死因子(TNF)受体家族诱导的可溶性的细胞因子，也被称为破骨细胞抑制因子，可以有效的抑制破骨细胞的形成[26]。由骨髓基质细胞、成骨细胞、血管平滑肌细胞(VSMC)和内皮细胞产生，因此广泛存在于人体多种组织内。由成骨细胞分泌的OPG配体OPGL与成熟破骨细胞表面的RANK(receptor activator of NF-κB)/RANKL(receptor activator of NF-κB ligand)(RANK为膜受体，RANKL为膜配体)结合，促进破骨细胞分化，增强其活性，RANK/RANKL在破骨细胞的生长分化中发挥着至关重要的作用。而OPG与OPGL结合抑制其与RANK结合，间接抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收(图1)。所以，OPG可以反映骨代谢水平，当OPG降低时，骨吸收增多。而绝经后期OPG升高，表明机体状态骨吸收大于骨形成，代偿性OPG升高。OPG在正常的主动脉平滑肌细胞及血管内皮细胞中亦有表达，并且发现在晚期动脉粥样硬化病变中，OPG的水平与血管钙化相关，研究结果表明，OPG有抑制血管钙化的作用。并且OPG可以通过改善内皮细胞功能而阻止炎症因子聚集，抑制血管壁的炎症反应，从而产生抑制动脉粥样硬化的作用。

图1 骨质疏松与动脉粥样硬化的共同发病机制

2.5 一氧化氮(NO)

NO，是一个调节骨和血管各项功能的关键的多分子物质。NO在内皮细胞由一组内皮型一氧化氮合酶(NOS)催化产生，这种一氧化氮合成酶催化L精氨酸转换成NO和瓜氨酸。正常机体生理状态下会产生一种依赖于钙和钙调蛋白的结构型NOS(cNOS)，通过这个路径会生成少量的NO对血管内膜起保护作用，维持成骨细胞和破骨细胞的正常生理功能。相反，病理状态下会产生一种不依赖钙和钙调蛋白的诱导型NOS(iNOS)，可以独立和持续地产生大量NO[27]。

有文献报道小鼠内皮cNOS的缺失导致高血压、内皮功能障碍、增强血管新生内膜的形成；同时，这些小鼠还表现出成骨细胞数量和功能的降低、骨皮质变薄、骨密度降低等骨质疏松的病理表现[28]。并且发现高剂量外源性雌激素作用于cNOS基因敲除小鼠没有表现出典型的合成代谢刺激。这些研究表明，cNOS活性在成骨细胞功能和骨转换中起着至关重要的作用，并且证实有些药物如雌激素等是通过调节cNOS来达到治疗骨质疏松的效果的[29]。与之相反，在病理状态下，iNOS诱导产生的高浓度NO，抑制成骨细胞的生长和分化[30]。在一项随机对照试验中，在患炎症性骨质疏松症的小鼠模型中，相比于野生型小鼠，缺乏iNOS的小鼠的骨质流失较轻[31]，此时，NO水平与BMD值呈负相关。而在动脉粥样硬化发生过程中，当血管发生炎症反应时，内皮细胞、血管平滑肌细胞、炎症细胞中iNOS可诱导NOS催化产生NO[32]。NO通过降低血小板内Ca 2 +的浓度，抑制血小板的激活和集聚，延缓动脉粥样硬化的发展[33]。并且，NO有强大的舒张血管的作用，主要通过一氧化氮 / 环磷酸鸟苷途径舒张血管，同时有研究表明NO能抑制内皮素-1的分泌从而产生舒张血管的作用。大剂量的NO有抑制动脉粥样硬化发生、发展的作用。因此，在骨和血管组织中，NO的生物反应是剂量依赖性的。iNOS加重骨丢失但能抑制血管收缩，而缺乏cNOS加速动脉粥样硬化和骨质疏松症(图1)。

3 展望

综上所述，骨质疏松与动脉粥样硬化之间确实存在着某些共同的发病机制，他们共同影响着骨质疏松症和动脉粥样硬化性疾病的发生、发展甚至转归，然而，骨质疏松和动脉粥样硬化之间是否存在明确的因果关系以及是否互为危险因素还有待进一步研究。随着我国人口老龄化进程的加速，与年龄明显相关的骨质疏松症及动脉粥样硬化疾病的发生越来越多，充分认识这两种疾病，继续深入研究它们的共同发病机制有助于开辟新的二者兼顾的临床治疗途径。

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