不同海拔地区慢性阻塞性肺病急性加重期患者血清MGB1、sTREM-1水平变化及其与FEV1预计值百分比的关系

孙 斌，尚 玲，王 皓

(1.青海省人民医院重症医学科，西宁 810007；2.青海省人民医院干部保健科，西宁 810007)

不同海拔地区慢性阻塞性肺病急性加重期患者血清MGB1、sTREM-1水平变化及其与FEV1预计值百分比的关系

孙 斌1，尚 玲2，王 皓1

(1.青海省人民医院重症医学科，西宁 810007；2.青海省人民医院干部保健科，西宁 810007)

目的 探讨不同海拔地区慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)患者的血清高迁移率族蛋白1、可溶性髓系细胞触发受体-1水平变化以及其与FEV1预计值百分比的相关性。方法 选择2014年12月至2015年3月青海省人民医院收治的AECOPD患者32例、稳定期COPD患者30例；刚察县医院AECOPD患者25例、稳定期患者27例。采用ELISA法测定血清HMGB1、sTREM-1含量，分析HMGB1、sTREM-1水平与FEV1预计值百分比的相关性。结果 西宁AECOPD组与西宁稳定期组比较HMGB1、sTREM-1、FEV1预计值百分比有统计学差异(P<0.05)；刚察AECOPD组与刚察稳定期组比较HMGB1、sTREM-1、FEV1预计值百分比有统计学的差异(P<0.05)；西宁AECOPD组与刚察AECOPD组比较HMGB1、sTREM-1、FEV1预计值百分比有统计学差异(P<0.05)；西宁稳定期组与刚察稳定期组比较HMGB1、sTREM-1、FEV1预计值百分比有统计学差异(P<0.05)。所有患者的HMGB1与FEV1预计值百分比呈负相关(r=-0.701，P<0.05)；sTREM-1与FEV1预计值百分比呈负相关(r=-0.710，P<0.05)。结论 一定海拔高度内，随着海拔的升高及疾病程度的加重，COPD患者的HMGB1、sTREM-1水平逐渐升高；所有患者的HMGB1、sTREM-1与FEV1预计值百分比呈负相关。

慢性阻塞性肺病 急性加重期 高原 血清高迁移率族蛋白1 可溶性髓系细胞触发受体-1 FEV1预计值百分比

近年研究显示，血清高迁移率族蛋白1(HMGB1)是一种重要的炎症因子，可促进多种晚期炎症介质释放，在炎性反应程度的评估中具有重要价值[1]。可溶性髓样细胞触发受体(sTREM-1)是一种近年发现在炎性反应中起重要作用的细胞膜受体，选择性表达在中性粒细胞、单核细胞等免疫细胞的表面，日渐成为早期感染的评价指标[2]。

青海西宁平均海拔2 200 m，海北刚察平均海拔3 300 m。由于受低压、低氧、低温等恶劣环境因素的影响，使得高原居民COPD发病率明显为高，成为高危易感人群[3]，且患病者发病急促，病情凶险。目前有观点认为，HMGB1、sTREM-1等参与了COPD发病机制的不同阶段。本研究拟探讨高原地区两个海拔条件下慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者血清HMGB1、sTREM-1水平的变化，并探讨二者与FEV1预计值百分比的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2014年12月至2015年3月青海省人民医院收治的AECOPD患者32例(西宁AECOPD组)，其中男性22例，女性10例，年龄(54.15±7.24)岁；稳定期COPD患者30例(西宁稳定期组)，其中男性19例，女性11例，年龄(53.60±8.58)岁。同期刚察县医院收治AECOPD患者25例(刚察AECOPD组)，其中男性17例，女性8例，年龄(53.68±7.98)岁；稳定期COPD患者27例(刚察稳定期组)，其中男性18例，女性9例，年龄(56.66±7.09)岁。年龄经显著性检验，F=0.953，P>0.05；性别χ2=0.232，P>0.05，各组间年龄、性别无差异，具有可比性。所有入选试验组的慢性阻塞性肺病患者均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(2013年修订版)的诊断标准[4]。

1.2 检测方法

入院后第二天采患者清晨空腹静脉血5 mL，室温放置30 min后，离心(3500r/min)15 min，微量枪取上层血清放置于-80 ℃的低温冰箱中保存。采用ELISA法测定HMGB1、sTREM-1。ELISA试剂盒为美国R&D公司生产。肺功能[第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1预计值百分比)]测定采用德国耶格肺功能仪检测。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 不同海拔、组别的血清HMGB1、sTREM-1、FEV1预计值百分比比较

西宁AECOPD组与西宁稳定期组HMGB1、sTREM-1的比较，及其与FEV1预计值百分比的比较有统计学差异(P<0.05)；刚察AECOPD组与刚察稳定期组HMGB1、sTREM-1的比较，及其与FEV1预计值百分比的比较有统计学差异(P<0.05)；西宁AECOPD组与刚察AECOPD组HMGB1、sTREM-1的比较，及其与FEV1预计值百分比的比较有统计学差异(P<0.05)；西宁稳定期组与刚察稳定期组HMGB1、sTREM-1的比较，及其与FEV1预计值百分比的比较有统计学差异(P<0.05)。详见表1。

Table 1 The comparison of HMGB1，sTREM-1 and FEV1 expected value in different

◆：Compared with Xining AECOPD group，P<0.05；▲：Compared with Xining stable COPD group，P<0.05；★：Compared with Gangcha AECOPD group，P<0.05.

2.2 COPD患者血清HMGB1、sTREM-1与FEV1预计值百分比的相关性分析

HMGB1与FEV1预计值百分比呈负相关(r=-0.701，P<0.05)；sTREM-1与FEV1预计值百分比呈负相关(r=-0.710，P<0.05)；HMGB1与sTREM-1呈正相关(r=0.875，P<0.05)。详见图1～3。

Figure 1 The correlation scatter diagram of HMGB1 and FEV1 expected value

Figure 2 The correlation scatter diagram of sTREM-1 and FEV1 expected value

Figure 3 The correlation scatter diagram of HMGB1 and sTREM-1

3 讨论

COPD的发病机制探讨目前有多种学说，其中最重要的是慢性炎症学说。研究显示[5-8]，气道、肺实质及肺血管的慢性炎症主要是COPD的改变，中性粒细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等多种炎症细胞及白介素-1、白介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)炎症介质均参与了COPD的发生、发展过程。

HMGB1是真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白，主要是细菌的脂多糖(LPS)及部分细胞因子，如IL-1、TNF-α刺激单核细胞和巨噬细胞后分泌产生，能与多种炎性因子相互作用，形成级联反应，参与疾病的病理过程[9]。目前的研究显示，HMGB1在单核/巨噬细胞、上皮细胞和间质细胞上的表达是由许多的促炎症因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ等)大量分泌诱导的，这在COPD的发病机制中起着举足轻重的作用。HMGB1对多种炎症因子如IL-1、IL-10、TNF-α等均有影响。有研究表明[1]，血清HMGB1变化参与了COPD的发生发展，是COPD急性加重的炎症机制之一。有研究显示[10]，高海拔慢性肺源性心脏病患者急性发作期血清中HMGB1表达相比缓解期显著升高，提示HMGB1可能参与了高海拔心肺疾病的发生、发展。本研究结果印证了这一观点。

髓样细胞触发受体(TREM)是一个与炎症相关的免疫球蛋白超家族成员，其主要表达在中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞的细胞膜上。部分学者研究证明血清sTREM-1水平与肺部感染疾病程度高度相关，经治疗肺部感染控制后，sTREM-1水平进行性下降，提示sTREM-1水平在评估疾病的病情程度及疾病的预后中具有极高的参考价值[11]。Phua等[12]研究发现，肺部感染和Anthonisen标准Ⅰ型AECOPD患者组的sTREM-1水平显著高于Anthonisen标准Ⅱ、Ⅲ型急性加重组、健康对照组和支气管哮喘组，说明sTREM-1水平可能对COPD的疾病评估和抗生素的使用有一定的指导作用。Radsak等[13]研究显示，与健康对照组比较COPD组的sTREM-1含量明显升高，sTREM-1水平与肺功能呈负相关关系，sTREM-1可能是COPD潜在致病相关的炎性因子。Wu CL等[14]研究显示，VAP(呼吸机相关性肺炎)细菌培养阳性患者sTREM-1浓度明显大于细菌培养阴性VAP患者，且在初步诊断后7～9天检测sTREM-1含量预测死亡的敏感度为90%，特异性为87.5%。而Rohde G[15]等研究显示，COPD患者血液中sTREM-1含量比非COPD的吸烟患者显著增高，但是与AECOPD患者比较无统计学差异，且病毒感染性AECOPD患者的sTREM-1含量比非病毒感染患者的显著下降，其研究主要目的为观察AECOPD患者的感染及非感染组的sTREM-1含量比较，而本研究COPD主要的加重因素为细菌感染，这可能是与该研究结果不一致的原因。对立的中文文献有李晓娟[16]的学位论文：虽然血液sTREM-1浓度在AECOPD组、COPD稳定期组及健康对照组间比较无统计学差异，但是同一患者在COPD稳定期时的血sTREM-1浓度与其AECOPD时显著下降，但其研究例数较本研究少，仅有17例，当增加样本例数时或可以有新的结论。

本研究结果显示，同海拔地区AECOPD组血清HMGB1、sTREM-1水平明显高于相应稳定期组和对照组，稳定期组与对照组比较，前者血清HMGB1、sTREM-1水平明显高于后者，高海拔地区HMGB1、sTREM-1水平高于中海拔地区，与相关文献[17，18]报道一致。提示HMGB1、sTREM-1水平与AECOPD患者的病情及患者所处的海拔高度有关，考虑与氧分压降低有关，长期慢性的低氧、低温可使机体产生过量氧自由基，从而激活免疫细胞、释放相关促炎因子[19]，最终引起HMGB1、sTREM-1水平升高。且经Pearson相关性分析发现，AECOPD组血清HMGB1、sTREM-1与FEVl呈显著负相关，表明HMGB1、sTREM-1等指标与肺通气功能有关。

综上所述，血清HMGB1、sTREM-1与AECOPD的发生发展存在一定关系，且随海拔高度不同而改变。

[1]Weitzenblum E，Chaouat A，Canuet M，et al.Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease and interstitial lung diseases[J].Semin Respir Crit Care Med，2009，30(4)：458-470.

[2]王艳蕾，刘智群，张凤宇，等.七叶皂苷钠联合噻托溴铵对COPD急性作期患者肺功能和炎性介质的影响[J].中国老年学杂志，2013，33(19)：4742-4743.

[3]张彦博，汪源，刘学良，等.人与高原.西宁：青海人民出版社，1996，349.

[4]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[J].中国医学前沿杂志(电子版)，2014，7(2)：67-80.

[5]金磊，顾玉海，赵忠智.不同海拔COPD患者血清基质金属蛋白酶-9和基质金属蛋白酶组织抑制剂-1的表达[J].青海医学院学报，2013，34(3)：207-209.

[6]陈永新，王晓红，马建林，等.高原地区老年COPD急性加重期患者血清IL-6及hs-CRP、PA表达及意义[J].青海医学院学报，2013，34(3)：173-176.

[7]尚玲.血清胱蛋白酶抑制剂C、血尿β2-微球蛋白在高海拔地区老年慢性阻塞性肺疾病早期肾功能损害诊断中的价值[J].青海医学院学报，2011，32(4)：256-259.

[8]齐亚丽，解友邦，顾玉海.继发性红细胞增多症对COPD男性患者呼吸功能和骨髓有核红细胞凋亡及Bcl-2表达的影响[J].青海医学院学报，2016，37(3)：150-155.

[9]Topalova D，Ugrinova I，Pashev IG，et al.HMGB1 protein inhibits DNA replication in vitro：a role of the acetylation and the acidic tail[J].Int J Biechem Cell Biol，2008，40(8)：1536-1542.

[10]其美卓嘎，仓姆拉，李献，等.HMGB1在高原慢性肺源性心脏病急性发作过程中的检测及意义[J].重庆医学，2007，36(10)：909-911.

[11]陈荟鹏.急性加重期慢性阻塞性肺疾病血清可溶性髓系细胞触发受体-1水平的变化及其临床意义[J].中国临床新医学，2012，5(3)：215-218.

[12]Phua J，Koay ES，Zhang D，et al.Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in acute respiratory infections[J].Eur Respir J，2006，28(4)：695-702.

[13]Radsak MP，Taube C，Haselmayer P，et al.Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 1 is released in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease[J].Ciin Dev Immunol，2007，2007：520-540.

[14]Wu CL，Lu YT，Kung YC，et al.Prognostic value of dynamic soluble triggering receptor expressed on myeloid cells in bronchoalveolar lavage fluid of patients with ventilator-associated pneumonia[J].Respirology，2011，16(3)：487-494.

[15]Rohde G，Radsak MP，Borg I，et al.Levels of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 1 in infectious exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Respiration，2012，83(2)：133-139.

[16]李晓娟.Pro-ADM，sTREM-1及临床参数对诊断及判断AECOPD预后的意义[D].武汉：华中科技大学，2013.

[17]王成阳，刘向国，彭青，等.慢性阻塞性肺疾病的炎症反应与Foxp3、T-bet、GATA3表达失衡有关[J].细胞与分子免疫学杂志，2014，26(7)：704-707.

[18]乔云兰，梅晓冬.高迁移率族蛋白B1在香烟诱导的慢性阻塞性肺疾病模型大鼠肺部的表达[J].安徽医科大学学报，2012，47(1)：9-12.

[19]支颜霄，顾玉海.不同时期慢性阻塞性肺疾病患者与慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化患者血清MMP-9水平[J].青海医学院学报，2013，34(3)210-212.

Changes of HMGB1，sTREM-1 in patients with AECOPD at different altitudes and their relationship with FEV1 expected value

SUN Bin，SHANG Ling，WANG Hao

(1.Dept.of Intensive Care Unit，Qinghai Provincial People′s Hospital，Xining 810007； 2.Dept.of Cadres Medical Care，Qinghai Provincial People′s Hospital，Xining 810007)

Objective To investigate the changes of High Mobility Group Box-1(HMGB1)and soluble Triggering Receptor Expresses on Myeloid Cells-1(sTREM-1)in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD)at different altitudes and their relationship with Forced Expiratory volume in one second(FEV1)expected value.Method 32 cases with AECOPD and 30 cases with stable COPD were choose in Qinghai Provincial People′s Hospital from December 2014 to March 2015；25 cases with AECOPD and 27 cases with stable COPD were choose in Gangcha county hospital at the same time.The HMGB1 and sTREM-1 level were tested by ELISA method，and analyzed the relationship between HMGB1，sTREM-1 levels and FEV1 expected value.Result The HMGB1，sTREM-1 and FEV1 expected value of Xining AECOPD group compared with Xining stable COPD group were shown statistical difference(P<0.05).The HMGB1，sTREM-1 and FEV1 expected value of Gangcha AECOPD group compared with Gangcha stable COPD group were shown statistical difference(P<0.05)as well.The HMGB1，sTREM-1 and FEV1 expected value of Xining AECOPD group compared with Gangcha AECOPD group were also shown statistical difference(P<0.05).The HMGB1，sTREM-1 and FEV1 expected value of Xining stable COPD group compared with Gangcha stable COPD group were statistical difference(P<0.05).HMGB1 were negatively correlated with FEV1 expected value(r=0.701，P<0.05)；sTREM-1 were negatively correlated with FEV1 expected value(r=0.710，P<0.05).Conclusion Within a certain altitude，the levels of HMGB1 and sTREM-1 in patients with COPD increase with the altitude rise and disease worsen.HMGB1，sTREM-1 in all patients are negatively correlated with FEV1 expected value.

AECOPD Altitude HMGB1 sTREM-1 FEV1 expected value

R322.3

A

10.13452/j.cnki.jqmc.2017.02.009

2016-10-11

孙斌(1971～)，男，汉族，广西籍，副主任医师