基因突变致散发型腓骨肌萎缩症并2型糖尿病1例

柯来顺 江华 屈秀秀 卢武生



基因突变致散发型腓骨肌萎缩症并2型糖尿病1例

柯来顺 江华 屈秀秀 卢武生

腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth，CMT)是神经系统遗传性周围神经病最常见的类型，患病率约为1/2500；其遗传方式主要是常染色体显性遗传、常染色体隐形、X连锁传及散发性；主要临床表现为进行性对称性远端肌无力和肌萎缩、腱反射减弱或消失、远端感觉减退。迄今为止，CMT的分子遗传学分型大致分为5型: CMT1、CMT2、CMT4、CMTX及DI-CMT，且每类又分诸多亚型。多篇文献报道，PMP22及Mfn2基因突变与家系中CMT并2型糖尿发病密切相关，而散发型病例却少有报道。因此，本研究报道近期收治的1例PMP22及Mfn2基因突变致CMT1A并2型糖尿病患者，并复习相关文献。

1 病 例

患者，男，27岁，10岁开始出现双下肢乏力，上楼梯困难，双下肢逐渐变细；此后四肢乏力加重，行走易跌倒。近4月出现四肢远端肌肉萎缩及无力明显加重，站立行走困难。查体：智能正常，跨阈步态，双手大小鱼际轻度萎缩，双大腿中下1/3交界处以下肌肉萎缩明显变细，呈“鹤腿状”，并伴“弓形足”(图1)，四肢肌张力降低，双上肢肌力近端5级，远端4级，双下肢肌力近端3级，远端0级，双足背曲、跖屈不能，四肢手套袜套样痛觉减退，双足位置觉、振动觉减退或消失。实验室检查：空腹血糖8.7 mmol/L，餐后2 h血糖15.0 mmol/L，C-肽10.45 ng/mL，胰岛素23.5 uU/mL，糖化血红蛋白57 mmol/L。肌电图检查：周围神经重度损害，累及运动纤维为主，传导速度明显减慢。腓肠神经活检：脱髓鞘型周围神经损害(图2)。基因检测：取外周静脉血4 mL,采用聚合酶链式反应、基因测序、多重连接探针扩增技术共检测到PMP22基因外显子1～5杂合重复和MFN2基因的3个单核苷酸多态性位点(图3)。

2 讨 论

患者儿童起病，表现为慢性进行性、对称性肢体远端肌肉无力和萎缩，弓形足、“鹤腿”，PMP22基因杂合重复，腓肠神经活检以脱髓鞘病变为主，诊断CMT1A型。另空腹血糖8.7 mmol/L，餐后2 h血糖15 mmol/L，C-肽10.45×10-3mg/mL，胰岛素23.5 uU/mL，糖化血红蛋白57 mmol/L，既往无糖尿病及酮症酸中毒病史，符合2型糖尿病亚型青春期糖尿病。此类型糖尿病为常染色体显性遗传，且母亲患有2型糖尿病，考虑其糖尿病与遗传有关。但其父亲及2个哥哥均未发现CMT或糖尿病。因此，该患者为散发型CMT1A型并青春期糖尿病。

图1 大腿中下1/3交界处以下肌肉萎缩明显变细,呈“鹤腿状”,并伴“弓形足”

图2 腓肠神经病理检查提示有髓神经纤维减少,髓鞘异常,形成“洋葱头”样结构

CMT是一种最常见的周围性基因遗传病，其主要发病机制为基因突变影响髓鞘的细胞骨架形成、细胞膜信息传递功能、轴索转运和线粒体的代谢等功能。90%以上的CMT由PMP22、GJB1、MPZ、Mfn2这4种基因突变引起，CMT1型约占CMT总数50%，其中以PMP22基因大片段串联重复突变所致CMT1A型最常见，约占CMT1型的70%。MFN2基因突变导致CMT2类型。检索数据库发现PMP22基因的杂合重复为CMT1A型的致病性突变位点，而Mfn2基因

图3 A为PMP22基因外显子1～5杂合重复,B、C、D为Mfn2基因的3个单核苷酸多态性位点

的多态性位点不具致病性。文献报道PMP22及Mfn2基因突变在CMT伴糖尿病的发病中具有重要意义。

PMP22由周围神经的Schwann细胞表达的跨膜蛋白，除作为髓鞘结构蛋白外，尚参与调节Schwann细胞增殖、分化和凋亡。过度表达的PMP22不能进行正常的细胞内转移而聚集在Golgi复合体中，由此阻碍Schwann细胞中Golgi功能，影响Schwann细胞的正常增生和分化，从而使得髓鞘不稳定和缺失；也可能由于PMP22与髓鞘蛋白组成一个复合体以保持髓鞘的稳定，在CMT1患者中PMP22/MPZ的比例升高，破坏了髓鞘的稳定性。本例CMT1A型并2型糖尿病患者基因检测发现PMP22基因外显子1～5杂合重复，与2006年土耳其家系报道的PMP22突变致CMT伴糖尿病相符。

近期Yanhong Ding等研究发现，在糖尿病、肥胖症和神经变性疾病中均出现Mfn2基因突变。Mfn2是线粒体外膜蛋白之一，调节线粒体的融合，并使其保持融合/裂解动态平衡。Mfn2基因突变可阻碍线粒体融合，干扰了线粒体钙稳态，并可通过阻碍细胞自噬和线粒体代谢来抑制细胞增殖，从而影响细胞生物过程的多种功能。国内文献报道，在2型糖尿病患者中Mfn2表达与体质量指数(BMI)呈负相关，与胰岛素敏感性呈正相关。本例患者存在PMP22基因及Mfn2基因突变，与上述研究相符。

多数文献报道PMP22、Mfn2基因突变与家系CMT合并2型糖尿病发病具有相关性。本病例为散发病例，也发现PMP22及Mfn2基因突变,故推测PMP22基因及Mfn2基因突变在散发型CMT1A型并2型糖尿病的发病中具有重要意义，其具体发病机制有待于进一步研究。

(2016-09-08收稿)

363000 福建省漳州市解放军第一七五医院神经内科[柯来顺 江华 屈秀秀 卢武生(通信作者)]

R746.4

A

1007-0478(2017)03-0257-02

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.03.025