视神经脊髓炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎1例

黄梁江 邓春初 李大勇 熊永洁 张苏明 黄晓江



视神经脊髓炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎1例

黄梁江 邓春初 李大勇 熊永洁 张苏明 黄晓江

目的 探讨视神经脊髓炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体脑炎的临床特征。方法 报道本院收治的1例视神经脊髓炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床特点及诊治经过，并结合文献分析该病的特征。结果 患者为21岁女性，表现为腹泻后急性起病的下肢麻木无力、昏睡、视物模糊；MRI示双侧基底节、海马、桥臂、齿状回、延髓背侧多发异常信号，同时伴有颈髓多发条片状长T2异常信号。脑脊液NMDA受体抗体阳性，血清和脑脊液水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性，合并心动过缓并发症，筛查未发现肿瘤；经激素冲击、丙种球蛋白及免疫抑制剂治疗后症状逐渐好转至痊愈。结论 视神经脊髓炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎可以在感染后起病，症状和影像学主要表现为两种疾病的叠加，可出现心动过缓并发症，早期积极行免疫治疗效果较好。

自身免疫性脑炎 N-甲基-D-天冬氨酸受体 水通道蛋白4 视神经脊髓炎 心动过缓

自身免疫性脑炎是近年来发现的较为少见的脑炎，抗NMDA受体脑炎是其中最主要的类型，该病于2007年被首次在畸胎瘤患者中发现，具有发病凶险、症状复杂，对免疫治疗效果较好的特点[1]。自身免疫性脑炎与其他自身抗体叠加出现的情况是近年来被人们所发现的新的临床现象，报道逐渐增多[2]。关于抗NMDA受体脑炎与典型的视神经脊髓炎(NMO)合并存在的病例目前国内尚未见报道，本研究对本院收治的1例患者报道如下，并结合文献对其临床特点进行分析。

1 临床资料

患者，女，21岁，因“双下肢麻木无力3月，昏睡20 d余，视物模糊1周”于2015年6月4日入院。患者于3月前腹泻后开始出现双足麻木无力，症状逐渐加重，并向上进展至腰部以下，伴大小便障碍，20 d余前患者被家属发现嗜睡、精神差、反应迟钝，当时未予重视，以后病情进行性加重，逐渐转为昏睡状态。1周前患者自觉视物模糊、偶有重影，伴走路不稳。外院头颅MRI示双侧基底节、双侧小脑、脑桥多发异常信号。双侧视觉诱发电位(VEP)检测P100潜伏期明显延长。入院查体：T 36.5 ℃，P 78次/min，R 20次/min，BP 141/90 mmHg，昏睡状态，记忆力、定向力差，双侧瞳孔等大等圆，光反射灵敏，双眼球活动自如，可见轻微水平眼震，四肢肌力稍差约Ⅴ-级，肌张力可，腱反射等称引出，病理征阴性，脑膜刺激征阴性，感觉检查不能配合。初步诊断考虑为多发性硬化？

辅助检查：输血前八项、甲状腺功能、甲状腺免疫功能、风湿全套、免疫全套、类风湿全套、狼疮抗凝物、尿本周蛋白、ANCA、抗心磷脂抗体未见异常；血清病毒学抗体全套均为阴性；脑脊液检查示有核细胞数 40×106/L，总蛋白580 mg/L，白蛋白354 mg/L，电解质未见异常。头颅MRI平扫+增强+弥散示双侧基底节、海马、桥臂、齿状回、延髓背侧多发长T1长T2异常信号(图1)，DWI示延髓背侧及桥背病灶呈高信号，增强未见明显强化，多考虑感染性病变可能。颈、胸段MRI平扫显示脑桥、延髓及颈髓多发条片状长T2异常信号(图2)，胸髓形态和信号强度未见明显异常，考虑为脊髓炎性病变可能。抗体检查及诊疗经过：脑脊液NMDA抗体(1∶1)，血清AQP4抗体IgG1∶32，脑脊液AQP4抗体IgG1∶10。由此确诊为“视神经脊髓炎合并抗NMDA受体脑炎”。进一步完善相关肿瘤筛查：肿瘤标记物、肺部CT、腹部超声、子宫附件彩超未见异常。遂予以甲基强的松龙1 000 mg qd冲击3 d，后每3 d激素剂量减半，同时给予丙种球蛋白25 mg qd(0.4 mg·kg-1·d-1)，共5 d；在治疗5 d后加用免疫抑制剂他克莫司，剂量从每天1 mg加量到2 mg，症状逐渐好转。患者在病程中出现阵发性心率缓慢，长程心电图显示心动过缓，最小心率47次/min，心律范围47～132次/min，未诉明显心脏不适症状，予以阿托品提高心率。患者住院治疗16 d后症状好转出院，出院时神志清楚，视力好转，肌力恢复正常，心率恢复至76次/min，mRS评分1分，ADL评分95分。院外继续予美卓乐40 mg，他克莫司2 mg维持治疗；随访12个月患者症状逐渐好转至痊愈，未见临床复发。

图1 头颅磁共振T2-FLAIR序列显示双侧海马对称性异常信号

图2 颈椎磁共振T2序列示脑桥、延髓及颈髓多发条片状长T2异常信号

2 讨 论

抗NMDA受体脑炎是近年来发现的较为少见的边缘叶脑炎，主要是由于体内产生了攻击神经元表面NMDA受体的抗体，该病于2010年才在国内首次报道[3]。视神经脊髓炎(NMO)也称Devic病，主要累积中枢神经系统视神经和脊髓的一种脱髓鞘疾病，典型的视神经脊髓炎是以视神经和脊髓同时或相继受累为特征[4]。本例患者在肠道感染后依次出现脊髓和视神经受累的表现，MRI检查见颈髓内长条状病灶，脑脊液AQP4抗体阳性；在病程后期出现嗜睡、反应迟钝等脑病表现，MRI发现海马等部位有异常信号，脑脊液NMDA抗体阳性，由此确诊视神经脊髓炎合并抗NMDA受体脑炎。抗NMDA受体脑炎与视神经脊髓炎合并存在的病例目前国内尚未见报道，国际上也只有零星的报道[5]，其中的发生机制和临床特点还有待深入研究。

本例患者在肠道感染后发病，依次出现视神经脊髓炎及脑炎表现。既往有文献报道NMDA脑炎可在单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒感染后诱发[6]，而视神经脊髓炎与感染的关系尚不明确，之前的研究表明疱疹病毒、HIV、人嗜T淋巴病毒1型病毒(HTLV-1)感染可能与AQP4抗体的产生有关[7]。抗NMDA受体脑炎和视神经脊髓炎均属于自身免疫性疾病，而本例患者可能是病毒感染后同时诱发产生了AQP4抗体和NMDAR抗体，前者主要攻击星形胶质细胞表面的水通道蛋白4，导致脱髓鞘疾病，后者则主要攻击神经元表面抗原，累及海马等区域。

由于NMO抗体与NMDA受体抗体同时存在，使临床症状更加复杂。本例患者既有视神经和脊髓的受累，也有脑病的表现。磁共振既可见脊髓的长节段病灶，亦有大脑灰质病变。在症状和影像学上表现为两种疾病的叠加，这给诊断带来很大困扰。在诊疗过程中也曾考虑“多发性硬化”、“急性播散性脑脊髓膜炎”等诊断，最后根据相关自身抗体检查结果才得以确诊。之前的研究也发现自身免疫性脑炎可叠加其他自身抗体，而叠加其他自身抗体时患者的症状往往更加严重[8]。

本例患者在病程中出现窦性心动过缓这一并发症，然而NMDA受体和NMO受体都主要是存在于脑内，并未分布在心脏。因此本研究推测心动过缓并发症并非抗体直接攻击相关受体所致，而是由于本病累及脑干的生命中枢及内脏运动核团。既往文献中仅有Nassan等报道过3例LGI1抗体脑炎合并心动过缓这一并发症[9]，而在抗NMDA受体脑炎病例中少见此类报道。心动过缓能否作为抗NMDA受体脑炎合并视神经脊髓炎独特的临床特征，或是病灶累及脑干后的特殊表现，还有待继续研究。

患者经激素冲击、丙种球蛋白等一线治疗并加用免疫抑制剂后恢复良好，这与既往的研究一致[10]，表明自身抗体的叠加并不会影响免疫治疗的效果。鉴于患者复杂的免疫疾病背景，本研究在治疗早期即应用了免疫抑制剂，并在出院后继续口服小剂量激素及免疫抑制剂维持治疗，随访患者未复发。从本例患者的治疗经验来看，对于这种视神经脊髓炎合并抗NMDA受体脑炎患者来说，早期应用免疫抑制剂可能对患者的预后有益。

关于抗NMDA受体脑炎与脱髓鞘疾病并存的情况，近年来的报道也逐渐增多。Maarten等曾报道了23例在症状或影像学上有脱髓鞘表现的抗NMDA受体脑炎患者[5]，发现其中9例伴有AQP4抗体阳性，属于视神经脊髓炎谱系疾病。近2年来德国学者Fleischmann[11]和Waschbisch[12]各自报道了1例多发性硬化合并抗NMDA受体脑炎的病例，2例患者均在诊断多发性硬化多年后出现抗NMDA受体脑炎的症状，确诊后即予免疫治疗，一例因严重的认知障碍最后死亡，另1例好转并长期稳定。上述研究为脱髓鞘疾病与抗NMDA受体脑炎的关系打开了一扇新的大门。但这些报道仅检测了AQP4抗体，并不能确定为视神经脊髓炎，而本例患者存在确切的视神经和脊髓损害的证据，属于典型的视神经脊髓炎，与之前的研究有所不同。

综上所述，视神经脊髓炎合并抗NMDA受体脑炎可在感染后起病，其症状和影像学上可表现为两种疾病的叠加，可出现心动过缓并发症，早期在一线治疗的基础上加用免疫抑制剂效果较好。本研究的不足之处在于视神经脊髓炎合并抗NMDA受体脑炎属于临床罕见疾病，本例只是个案报道，一些结论尚需要进一步的证实。

[1] Dalmau J,Tuzun E,Wu HY,et al.Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J].Ann Neurol,2007,61(1):25-36.

[2] 任海涛,杨洵哲,关鸿志,等.多重抗神经元抗体阳性的自身免疫性脑炎临床分析[J].中华神经科杂志,2016,49(1):21-25.

[3] 许春伶,赵伟秦,李继梅,等.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎一例[J].中华神经科杂志,2010,43(11):781-783.

[4] Drori T CJ,Classification of Neuromyelitis Optica.Devic's syndrome[J].Autoimmun Rev,2014,13(4/5):531-533.

[5] Titulaer MJ,H ftberger R,Iizuka T,et al.Overlapping demyelinating syndromes and anti N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis[J].Ann Neurol,2014,75(3):411-428.

[6] Berger B,Pytlik M,Hottenrott T,et al.Absent anti-N-methyl-D-aspartate receptor NR1a antibodies in herpes simplex virus encephalitis and varicella zoster virus infections[J].Int J Neurosci,2017,172(2):109-117.

[7] Kampylafka EI,Alexopoulos H,El Hamidieh A,et al.Immunization of mice with a peptide derived from the HTLV-1 TAX1BP1 protein induces cross-reactive antibodies against aquaporin 4[J].Autoimmunity,2015,48(7):1-7.

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[9] Naasan G,Irani SR,Bettcher BM,et al.Episodic bradycardia as neurocardiac prodrome to voltage-gated Potassium Channel complex/leucine-rich,glioma inactivated 1 antibody encephalitis[J].JAMA Neurol,2014,71(10):1300-1304.

[10]Dalmau J,Lancaster E,Martinez-Hernandez E,et al.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J].The Lancet Neurology,2011,10(1):63-74.

[11]Fleischmann R,Prüss H,Rosche B,et al.Severe cognitive impairment associated with intrathecal antibodies to the NR1 subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor in a patient with multiple sclerosis[J].JAMA Neurol,2015,72(1):96-99.

[12]Waschbisch A,Kallmünzer B,Schwab S,et al.Demyelinating disease and anti-N-methyl-D-aspartate receptor immunoglobulin G antibodies:a case report[J].BMC Res Notes,2014,7:948.

(2016-07-07收稿)

A case of neuromyelitis optica combined with anti-NMDA receptor encephalitis

HuangLiangjiang,DengChunchu,LiDayong,etal.

DepartmentofNeurology,TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030

Objective To explore the clinical characteristics of neuromyelitis optica combined with anti-N-methyl-D-aspartate ( NMDA) receptor encephalitis.Methods A case of neuromyelitis optica combined with anti-NMDA receptor encephalitis was reported,and the diagnosis and treatment were analyzed.The related literatures of this disease were reviewed.Results A 21-year-old woman suffered from sudden lower limb numbness and weakness,lethargy and blurred vision after diarrhea.MRI revealed multiple abnormal signals in bilateral basal ganglias,hippocampus,pontine arm,dentate gyrus and dorsalis medulla oblongata.Many abnormal long T2 signals were found in cervical cord.The antibody of NMDA receptor was positive in cerebrospinal fluid,and aquaporin-4 antibody was also positive in blood and cerebrospinal fluid.Bradycardia was also found in this patient without tumors.Impulsive therapy with steroid and immunotherapy with gammaglobulin achieved a good clinical outcome.Conclusion Neuromyelitis optica combined with anti-NMDA receptor encephalitis can occur after intestinal infection,and the symptoms and imaging characteristics are presented with the two clinical syndromes of neuromyelitis optica and anti-NMDA encephalitis.Bradycardia can also occur in this disease,and timely immunotherapy is effective.

Autoimmune encephalitis N-methyl-D-aspartate receptor Aquaporin-4 Neuromyelitis optica Bradycardia

深圳市科技计划项目(JCYJ2014050916270497)

430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科[黄梁江 邓春初 李大勇 熊永洁 张苏明(深圳华中科技大学研究院) 黄晓江(通信作者)]

R512.3 R744.5+2

A

1007-0478(2017)01-0018-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.004