DC—CIK细胞对恶性肿瘤的疗效观察

尹艳丽　郑灿　金慧方　郝世凯

【摘要】树突状细胞（DC）是目前所知抗原递呈功能最强的抗原递呈细胞，而细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）是一种新型的免疫活性细胞，兼有T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和自然杀伤细胞的非主要组织相容性复合物限制性杀瘤特点。近年来大量体内外研究表明，共培养的DC和CIK（DC-CIK）细胞对肿瘤患者的自身身体状况有明显的影响。

【关键词】DC-CIK细胞；抗肿瘤机制；肿瘤；影响

免疫细胞疗法是肿瘤生物治疗的重要方法之一。树突状细胞（DC）是目前所知抗原递呈功能最强的抗原递呈细胞（APC），对多种肿瘤细胞具有杀伤活性。细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）是一种新型的免疫活性细胞，兼有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和自然杀伤细胞的非主要组织相容性复合物限制性杀瘤特点。研究显示，两者共培养后，显示出强大的协同抗肿瘤作用，已经广泛应用于部分肿瘤中，并取得了一定的疗效。

1 DC-CIK细胞抗肿瘤的机制

目前认为DC-CIK细胞抗肿瘤机制主要如下：

（1）DC-CIK细胞共培养可提高CIK细胞的增值能力。诸多研究证明，在DC细胞与CIK细胞共培养的条件下，CIK细胞的增值能力，比单独培养同源C/K细胞具有更强的增殖活性。DC细胞能促进CIK细胞的增殖，提高CIK细胞的抗肿瘤活性，同时DC-CIK细胞共培养也能促进DC细胞的成熟。

（2）DC-CIK细胞共培养可增加细胞因子的释放量。DC-CIK细胞共培养体系中，DC细胞表面的MHC-Ⅱ类分子（HLA-DR）、共刺激分CD40（B7-1）、CD8（B7-2）、CD86等可明显增加，同时分泌高水平的IL-2、IL-12和WN-γ等细胞因子，这些细胞因子能促进C/K细胞快速增殖。同时，DC细胞促使CIK细胞分泌IFN的时间延长，分泌量增加。

（3）细胞毒活性增强。DC-CIK细胞共培养时，DC细胞高分泌细胞因子IL-12，可促使CIK细胞高表CD56+细胞，提高CIK细胞的细胞毒作用及抗肿瘤活性。同时CIK细胞也可通过其表面的CD40配体（CD40L）与DC上的CD40相结合，直接抑制肿瘤细胞的增殖。

（4）免疫抑制T细胞减少，IL-10分泌量降低。DC-CIK细胞共培养时，可使CIK细胞中具抑制抗肿瘤免疫反应的CD4⁺CD25⁺T细胞减少、共培养体系中具有免疫抑制作用的IL-10的含量降低，从而增强DC-CIK细胞抗肿瘤的能力。

2 DC-CIK细胞对肿瘤患者的影响

2.1 DC-CIK细胞对肺癌患者的影响

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，据最新统计数据，其在全球范围内发病率为第二，死亡率为第一。手术、化疗、放疗及分子靶向治疗是肺癌主要治疗手段。近年来，免疫细胞治疗作为辅助疗法广泛应用到肺癌治疗中。

戴璐等对其所在医院65例肺癌患者进行回顾性分析，该65例肺癌患者行肺癌根治术且化疗后无明确肿瘤病灶，并接受DC-CIK细胞治疗，监测其治疗前、后的肿瘤标志物、CD分子变化。结果显示65例接受DC-CIK细胞治疗的肺癌患者病情均未发生复发迹象。免疫细胞治疗后，患者外周血中肿瘤标志物CEA、SCC表达明显减少；外周血中CD3、CD4、CD8、CD19、CD56分子表达明显提高。在DC-CIK联合紫杉醇加顺铂化疗和适形放射，治疗ⅢB期非小细胞肺癌的研究中发现，在卡氏评分、T细胞亚群和12个月存活率方面，比单用放疗和化疗的疗效要更好，并且联合疗法可以改善病人生活质量，提高免疫力，延长生存期。

2.2 DC-CIK细胞对肝癌患者的影响

肝癌是人类健康的主要威胁之一。到目前为止，肝癌切除术仍然是治疗原发性肝癌的最佳治疗方式，但其他如射频消融、肝动脉栓塞化疗、碘粒子放射治疗、细胞免疫治疗等治疗方法也得到了长足的发展。其中免疫细胞治疗尤以DC-CIK细胞最为突出。

Li等采集67名肝癌晚期患者的外周血单个核细胞，体外诱导培养后进行自体回输，结果发现5例获得部分缓解，29例病情稳定。体外实验表明，DC-CIK细胞能明显影响人肝癌HepG2细胞的生长周期。分析表明，DC-CIK细胞通过增强BAX的基因表达和抑制PCNA的活性来抑制肝癌细胞的增殖和迁移。这种方法可能是治疗晚期肝癌的有效方法。

王郑对原发性肝癌患者行肝癌切除術联合自体DC-CIK细胞回输治疗（实验组1，与同期单独行肝癌切除术的原发性肝癌患者（对照组1作对比，随访3年，结果提示实验组总体有效率为85.5%，明显高于对照组的40.8%（P<0.01）；实验组1年、2年、3年生存率也明显高于对照组（P<0.01）。

2.3 DC-CIK细胞对白血病患者的影响

白血病是一类造血干/祖细胞恶性增殖并伴有分化受阻的恶性疾病。虽然联合开展化疗、靶向治疗和/或造血干细胞移植使白血病的缓解率已明显提高，但患者5年期生存率仅约30%。

龚奕等将自体白血病细胞冻融抗原负载的DC-CIK细胞应用于50例急性髓细胞白血病患者，随访6-24个月发现，其总体生存率、无病生存率均高于同期未应用DC-CIK细胞治疗的对照组患者，并且不良反应较少。Dong等联合应用低剂量化疗和自体DC-CIK细胞，治疗老年急性髓细胞白血病的研究也证实了该方法的有效性和安全性。

2.4 DC-CIK细胞对胰腺肿瘤患者的影响

胰腺肿瘤是常见的消化系恶性肿瘤。初期无明显症状，当出现黄疸或疼痛时为时已晚，或有远处转移，或肿瘤已固定不能切除，治疗困难。即使可以手术治疗，因该手术损伤大且易复发，术后需配合化疗，患者机体承受打击大，免疫力明显降低，这时，免疫细胞治疗是这一患者可以采取的有效治疗措施，甚至是首选治疗措施。

张洪超研究了30例经病理证实的胰腺肿瘤患者，输注自体DC-CIK细胞后外周血CD3⁺、CD4⁺、CD3⁺CD56⁺T细胞含量增加，CD4⁺/CD8⁺含量增加，CD8⁺T细胞含量减少（p<0.01）；CD4⁺CD25⁺CD1271owTreg 减少（p<0.01）；Th1细胞因子WN-y含量较输注前增加，而Th2细胞因子IL-4含量减少（p

3存在问题

免疫细胞治疗具有符合生理、高效、低毒的特点，使其具有光明的前途和巨大的潜力，是未来肿瘤治疗的发展方向。但是客观的讲，作为一种新的肿瘤治疗手段，DC-CIK细胞免疫治疗的方案和标准尚待进一步规范和统一，不良反应、给药途径和方法等问题都还有待摸索和探讨。