原发性卵巢功能不全对病人糖脂代谢及生物化学指标的影响

李 雪 阮祥燕，2* 王虎生 李扬璐 赵 越 谷牧青 杜 娟 宋菁华 金凤羽 Alfred O. Mueck，2

(1.首都医科大学附属北京妇产医院妇科内分泌科，北京 100026；2. 德国图宾根大学妇产医院绝经内分泌中心，图宾根 D-72076，德国)



原发性卵巢功能不全对病人糖脂代谢及生物化学指标的影响

李 雪1阮祥燕1，2*王虎生1李扬璐1赵 越1谷牧青1杜 娟1宋菁华1金凤羽1Alfred O. Mueck1，2

(1.首都医科大学附属北京妇产医院妇科内分泌科，北京 100026；2. 德国图宾根大学妇产医院绝经内分泌中心，图宾根 D-72076，德国)

目的 比较原发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency， POI)病人、绝经期妇女及正常体检女性的性激素、糖脂代谢及其他生物化学指标之间的差异，以期提高对POI病人健康状况的关注程度。 方法 纳入108例POI病人、114名绝经期女性、63例正常体检女性，分别测量其性激素、糖脂代谢、其他生物化学指标(相关检测试剂盒的批间误差、批内误差控制在3% ～ 5%)。 结果 3组之间体质量指数(body mass index，BMI)差异无统计学意义 (P>0.05)，卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。总胆固醇(total cholesterol，TC)、空腹胰岛素[fasting insulin，FINS]、胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)POI组与绝经组的测量值均明显大于对照组(P<0.05)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)和睾酮(testosterone，T)浓度明显低于对照组(P<0.05)。结论 本研究中POI病人的TC、FINS、HOMA-IR、HDL-C已经达到绝经期女性水平 (P<0.05)，长期发展可能影响病人的生活质量，临床医生应及早对POI病人进行干预与治疗。

原发性卵巢功能不全；更年期；糖脂代谢；性激素

目前国内对原发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency， POI)病人的各项代谢指标研究的文章还比较少，本文首次将POI病人的糖脂代谢指标，其他生物化学指标与生理性绝经女性的指标进行比较，探索病理性早绝经的POI病人的各代谢指标与生理性绝经女性之间是否存在差别，以期增加社会对POI病人健康状况的关注。

卵巢功能不全被定义为40岁之前由于卵巢早老化(3～10年)引起的卵巢功能不足[1]。以至少连续4个月的闭经或月经紊乱，合并至少间隔4周2次血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)值大于25 IU/L为特征[2]。目前国外报道的POI发病率为1%[3]，而国内的报道[4]显示其发病率已达1 %～ 3.8 %。POI病人由于体内始基卵泡池耗竭，使其体内激素浓度过低，目前已有研究[5-6]表明雌激素的缺乏可能与糖脂代谢类疾病的发生有关。绝经妇女，由于卵巢功能生理性的退化，其糖脂代谢也可能发生病理性改变。

如果病人无生育要求，POI病人常常不被重视，会导致早死风险明显增高等问题，但中国尚缺乏有关早绝经对女性不良影响的研究。生理性绝经和早绝经的POI病人的各项代谢指标之间是否存在差异？病理性早绝经的POI病人的糖脂代谢指标是否会提前恶化到相差十余年的更年期病人水平呢？本研究将对这些问题进行探讨。借此初步揭示POI病人的健康危险因素，以期引起妇产科医生、其他专科医生及病人本人对POI的重视，采取早防治，力争将POI病人的部分可控危险因素降到最低，使POI病人在就诊时获得正确的指导，以缓解POI对病人身心健康造成的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将2015年11 月至2017 年4月于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科就诊的符合诊断标准的年龄在20至40岁之间的POI病人108例(POI组)；年龄超过45岁，持续12个月不来月经且FSH值>40 U/L的自然绝经女性114例(绝经女性组)；卵巢储备功能正常且年龄在20至40岁之间的正常体检者或有双向基础体温的输卵管不孕病人63例(对照组)纳入本研究。所有病人均知晓本次研究，并同意参加。

排除标准：①卵巢手术史；②近3个月服用过激素、降糖、降脂类药物；③糖尿病；④合并高血压或心血管疾病；⑤合并肝肾疾病。

1.2 诊断标准

1)POI的诊断标准：妇女在40 岁之前出现血FSH>25 U/L(2次检查至少间隔4周)，并至少存在持续4个月的闭经或月经紊乱为卵巢早衰[1-2]。

2)绝经的诊断标准：妇女持续12个月不来月经且FSH值>40 U/L[7]。

1.3 观察及测量指标

1)测量受试者的基本参数： 年龄、体质量、身高，计算体质量指数(body mass index， BMI)=体质量(kg)/身高2(m2)。对于月经规律者于月经5d内抽血，不规律或闭经者可于月经任意时间抽血，B超下无优势卵泡。抽血要求至少空腹12 h，早晨8∶00～11∶00肘静脉采血。

2)测定受试者的性激素指标：雌二醇(estradiol，E2)、FSH 、血清睾酮(testosterone，T)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)。

3)测定受试者的糖脂代谢指标：空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG) 、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG) 、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C) 、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)，对部分病人检测载脂蛋白A1 (apolipoprotein A1，Apo A1) 、载脂蛋白B(apolipoprotein B，Apo B) 、脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]。胰岛素抵抗和敏感性的评估采用胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)，其计算方法为：HOMA-IR=[FPG(mmol·L-1)×FINS (mIU·L-1)]/22. 5。

4)测定受试者的其他生物化学指标： 皮质醇(cortisol，C) 、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、C 反应蛋白(C reactive protein，CRP)。

5)测定对照组、POI组的卵巢储备功能： 抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)、抑制素B(inhibin B，INHB)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 各组间一般情况、性激素浓度、卵巢储备功能的比较

FSH、LH、E2在3组间比较总体分布差异有统计学意义，研究进一步提示两两比较差异均存在统计学意义(P<0.05)。睾酮、FSH/LH在3组间比较总体分布差异存在统计学意义，研究进一步提示绝经组、POI组这2组与正常对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。绝经组与POI组间差异无统计学意义(P>0.05)，AMH、INHB浓度POI组与正常对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。3组间的BMI差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

2.2 糖脂代谢指标及生物化学指标的比较

TSH、C、CRP、Apo A1 3组间差异无统计学意义(P>0.05)，TC、HDL-C、FINS、HOMA-IR 3组比较总体分布差异有统计学意义，研究进一步提示绝经组、POI组这2组与正常对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)，而绝经组与POI组间则差异无统计学意义(P>0.05)。ApoB、FPG 3组间比较总体分布差异有统计学意义，研究进一步提示，绝经组与其余2组比较差异有统计学意义，而POI组与对照组之间差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

3 讨论

3.1 POI与脂代谢

性激素参与人体的多种代谢途径[8-10]， Knopp等[11]的研究表明血液系统中较高的雌激素浓度，特别是17β-雌二醇，能够增加HDL-C并降低LDL-C浓度。雌激素可能通过抑制肝脏酯酶降低血脂浓度[12-13]，也有文献[14]报道其通过与肝细胞上的雌激素受体(estradiol receptor，ER)结合，增强肝脏对乳糜微粒的清除，进而发挥降脂的作用。本研究显示POI病人的TC浓度较对照组明显升高，差异有统计学意义，其血脂浓度已接近绝经组。国内外的研究[15-16]显示TC浓度的升高意味着患心血管疾病风险的升高，所以POI病人患心血管疾病风险较高。

后续研究可以比较不同分型POI病人[17]的血脂差异，这也为将来的研究提供了思路。

3.2 POI与糖代谢

有研究[18-20]表明雌激素的缺乏能增加胰岛素抵抗，Gravholt 等[18]研究发现，Turner 综合征病人雌激素缺乏，其胰岛素抵抗增加，当这些病人进入青春期后，如果使用雌激素替代疗法，胰岛素抵抗程度会降低，其糖耐量异常也得到纠正。González等[19-20]也证实雌激素能够增加胰岛素受体的数量。本项研究将更年期与POI病人的胰岛素、HOMA-IR进行比较之后，发现两者的胰岛素、HOMA-IR差异无统计学意义。

表1 各组间基本信息及性激素、卵巢储备功能指标的比较

aP< 0. 05vsGroup 1；bP< 0. 05vsGroup 2；Group 1: POI; Group 2: perimenopausal / menopausal women ; POI: premature ovarian insufficiency; BMI: body mass index; FSH: follicle stimulating hormone; LH: luteinizing hormone; E2: estradiol; T: testosterone; AMH: anti-Müllerian hormone; INHB: inhibin B.

表2 各组间糖脂代谢指标、生物化学指标的比较

aP< 0. 05vsGroup 1，bP< 0. 05vsGroup 2; Group 1: POI; group 2: menopause female ; POI: premature ovarian insufficiency; TSH: thyroid stimulating hormone; C: cortisol; FINS: fasting insulin; FPG:fasting plasma glucose; TC: total cholesterol; TG: triglyceride; HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol; LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol; Apo A1: apolipoprotein A1; Apo B: apolipoprotein B; Lp(a) : lipoprotein a; CRP: C reactive protein ; HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance.

两者的胰岛素、HOMA-IR均大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，一方面说明POI病人的胰岛素抵抗已经与更年期妇女相近，其患糖尿病风险增高；另一方面也从侧面印证雌激素可能增加胰岛素敏感性。

3.3 POI与雄激素浓度

目前已经有研究[21-22]表明POI病人相比于同年龄正常人，对性生活的总体满意程度有所下降，而本研究显示POI病人的雄激素浓度比对照组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，其雄激素浓度与绝经组相近。雄激素被认为是女性正常性腺功能的基础，雄激素的缺乏可能会导致性功能障碍，尤其是性欲缺乏，性反应低下[23]。今后可以进一步研究POI病人的性功能低下是否是由雄激素浓度过低引起。进而试图为性功能低下的POI病人提供可行的解决方法。

尽管本研究首次将POI病人与生理性绝经妇女进行比较，但是本研究纳入的样本量较少，得出的结论尚需进一步验证，接下来本课题组将以本次研究为基础，进一步扩大样本量，并继续对POI病人将来是否发生心血管疾病、糖尿病及其他代谢类疾病进行跟踪随访，以建立与完善中国的POI 数据库。

总之，本研究显示POI病人的性激素、部分糖代谢、脂代谢指标可能已接近更年期妇女水平，这增加了代谢类或心血管类疾病的发生风险，此外POI病人的雄激素浓度也有所下降。身心健康受到巨大威胁的POI病人应该受到临床医生的足够重视，临床工作中应对POI病人的性激素、糖脂代谢等指标进行密切观察，以对POI病人进行早期干预与治疗，将POI对病人慢性病发生率及远期生存率的不利影响降至最低。

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编辑 孙超渊

Effects of primary ovarian insufficiency on glucose and lipid metabolism and biochemical parameters in patients

Li Xue1， Ruan Xiangyan1，2*， Wang Husheng1， Li Yanglu1， Zhao Yue1， Gu Muqing1， Du Juan1， Song Jinghua1， Jin Fengyu1， Alfred O. Mueck1，2

(1.DepartmentofGynecologicalEndocrinology，BeijingObstetricsandGynecologyHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100026，China; 2.SectionofEndocrinologyandMenopause，DepartmentofWomen’sHealth，UniversityofTubingen，TubingenD-72076，Germany)

Objective To compare the endocrine and metabolic parameters of primary ovarian insufficiency (POI) patients with menopausal women and normal control group， and to analyze the differences of the endocrine indicators， glucose and lipid metabolism indicators and other biochemical indicators between POI group， menopausal women and normal control group，in order to increase the attention to the health status of patients with POI. Methods A total of 108 patients diagnosed with POI， 114 menopausal women and 63 normal women. Sex hormones， glucose and lipid metabolism， and other biochemical indicators were compared. The error of the relevant detection kit and the batch error is less than 3% to 5%. Results There was no significant difference in body mass index (BMI) among the three groups (P>0.05). There were significant differences between follicle stimulating hormone (FSH)， luteinizing hormone (LH) and estradiol (E2) (P< 0.05 ). The levels of total cholesterol (TC)， fasting insulin (FINS) and homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) in the POI group were significantly higher than those of the control group (P<0.05 )， high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) and testosterone (T) levels were significantly lower than those of the control group (P<0.05). Conclusion In this study， TC， FINS， HOMA-IR and HDL-C of POI patients had reached menopausal women (P<0.05). The clinicians should intervene and treat POI patients as soon as possible.

primary ovarian insufficiency; menopause; metabolic of glucose and lipid; sex hormones

国家外国专家局2017年度北京市引进国外技术、管理人才项目(20171100004)，首都临床特色应用研究与成果推广(Z161100000516143)，首都卫生发展科研专项项目(2016-2-2113)，北京市医院管理局临床技术创新项目(XMLX201710)，北京市卫生系统高层次卫生技术人才(学科带头人)(2014-2-016)。This study was supported by Foreign Technical and Administrative Talent Introduction Project in 2017，State Administration of Foreign Experts Affairs， China (20171100004)； Capital Characteristic Clinical Project of China(Z161100000516143)； Beijing Capital Foundation for Medical Science Development and Research(2016-2-2113)； Clinical Technique Innovation Project of Beijing Municipal Administration of Hospitals (XMLX201710)；Beijing Municipality Health System High-Level Health Technical Talents (Academic Leaders) (2014-2-016).

时间：2017-07-16 17∶23 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20170716.1723.026.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.04.004]

R71

2017-06-05)

*Corresponding author， E-mail：ruanxiangyan@163.com