局部应用联合静脉注射氨甲环酸对全膝关节置换术术后出血的Meta分析

何峥峰，颜廷卫

(新汶矿业集团莱芜中心医院骨科，山东 莱芜 271103)



局部应用联合静脉注射氨甲环酸对全膝关节置换术术后出血的Meta分析

何峥峰，颜廷卫

(新汶矿业集团莱芜中心医院骨科，山东 莱芜 271103)

目的 通过Meta分析评价局部应用联合静脉注射氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)对全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)的有效性及安全性。方法 计算机检索Cochrane Library、Medline、Embase、Pubmed英文数据库以及中国生物医学文献数据库、维普中国科技期刊数据库、万方数据库及中国知网数据库，根据纳入标准纳入所有关于静脉注射联合局部应用TXA治疗TKA术后出血的随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)，采用麦考兰系统评价手册中关于RCT的质量评价标准进行评估，使用Stata 12.0进行Meta分析。结果 共纳入12篇文献，1 164例患者，其中静脉注射联合局部应用TXA 575例，对照组589例。静脉注射联合局部应用TXA可以减少TKA术后输血率(RR=0.34，95%CI：0.23～0.50，P<0.001)、术后总失血量(WMD=-491.22，95%CI：-713.58～-268.88，P<0.000 01)，并不增加术后DVT的发生(RR=0.74，P=0.557)。结论 静脉注射联合局部应用TXA可以减少TKA患者术后输血率和失血量而不增加其血栓形成的风险。

氨甲环酸；静脉注射联合局部应用；关节成形术；膝关节置换；Meta分析

骨关节炎以及类风湿关节炎终末期的患者通常采用全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)进行治疗，可减轻患者疼痛以及改善肢体功能障碍。尽管采用多种治疗减少失血的措施，但患者术后血红蛋白值仍持续下降[1]。术后输血不仅会增加经济负担，而且输血会增加血源性传染性疾病的风险。由于TKA患者一般为老年患者，失血会加重患者心脏负担，增加患者死亡率[2-3]。有文献报道TKA失血量在700～2 000 mL，患者的输血率可达16%～37%[1，4-6]。大量临床试验以及Meta分析证实局部或静脉应用氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)可以减少术中及术后失血以及输血率。为了进一步减少术中及术后失血，临床医师采用静脉注射与局部应用TXA联合应用的方法减少术中及术后失血，但是其疗效尚未形成一致意见。为此，笔者通过系统评价的方法对近些年来关于静脉与局部联合应用TXA减少TKA失血的效果进行分析，为临床使用TXA减少TKA术后失血量提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准 纳入标准：研究对象为初次单侧全膝关节置换术患者，研究类型为临床随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)。干预措施为试验组采用静脉注射联合局部应用TXA治疗TKA术后出血，对照组为不应用TXA，局部应用TXA或静脉注射TXA的TKA患者。评价指标包括：输血率、术后总失血量、术后深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)发生率。其中输血率、术后总失血量评价TXA有效性，DVT的发生率评价TXA安全性。

排除标准：非随机对照试验包括前瞻性的队列研究，非初次全膝关节置换术(膝关节的翻修手术以及单髁置换)的研究，不包括上述研究指标的研究，同一研究而进行重复发表的文献，综述、Meta分析以及述评等无法提取数据的文献。

1.2 检索范围及筛选 计算机检索Cochrane Library(1996.2—2016.2)、Medline(1996.2—2016.2)、Embase(1980.2—2016.2)、Pubmed(1980.2—2016.2)等英文数据库以及中国生物医学文献数据库(1966.2—2016.2)、万方数据库(1999.2—2016.2)、中国知网数据库(1999.2—2016.2)和维普中国科技期刊数据库(1978.2—2016.2)，以“total knee replacement”、“total knee arthroplasty”、“TKA”、“TKR”、“tranexamicacid”为检索词检索英文数据库，采用主题词和自由词相结合的方法进行检索。以“全膝关节置换术”、“氨甲环酸”检索中文数据库，同时运用谷歌学术进行检索。手动检索会议论文及相关综述的参考文献，回顾分析1980年以来的重要骨科会议并咨询该领域的相关专家。2名研究者(何峥峰、颜延卫)独立检索相关文献进行筛选，通过阅读文献的题目以及摘要删除文献，不能确定者索取全文进行全文阅读。意见不一致时由第3名研究者或向专家(颜延卫)请教进行决定。

1.3 纳入文献的质量评价 纳入研究的方法学质量评价采用麦考兰系统评价手册中关于RCT的质量评价标准进行评估：a)随机方法选择是否正确；b)是否采用盲法，盲法的选择是否正确；c)是否分配隐藏；d)有无失访或退出，有失访或退出时是否采用意向治疗分析；e)基线是否一致。对文献中随机方法选择、随机分配时是否采用盲法、有无失访或退出进行评价。

1.4 评价指标提取及统计分析 制定评价指标提取的表格，两名研究者按照表格内容对文献中数据进行提取。统计分析采用Stata12.0软件。总失血量采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)和95%置信区间(confidence interval，CI)表示；输血率、DVT发生率采用相对危险度(relative risk，RR)和95%CI表示。各研究间的异质性采用I2和χ2检验，若P>0.1或I2≤50%，则无明显异质性，采用固定效应模型(Mantel-Haenszel法)合并数据；若P<0.1或I2>50%，则认为多个研究结果之间有异质性，分析异质性来源，对有异质性的进行亚组分析，无法消除异质性且具有临床一致性时并采用随机效应模型(Inverse Variance法)合并数据。

2 结 果

2.1 检索文献的数量及质量 共检索出文献262篇，其中英文110篇，中文152篇。应用Endnote软件去掉重复文献后，共筛选200篇文献。经阅读文章题目及摘要排除文献150篇，其余通过阅读全文，排除后共得到12篇随机对照试验[7-18]。共纳入患者1 164例，其中静脉注射联合局部应用TXA 575例，对照组589例。文献均发表至2014年，患者平均年龄63.0～70.3岁，局部应用方式主要有经过引流管注入TXA、关节内注射以及关节灌注三种方式，患者是否采用引流管、输血标准、抗凝治疗措施以及假体类型等一般情况见表1。各文献之间质量评价见图1。

2.2 局部应用与静脉注射TXA疗效比较

2.2.1 输血率 6篇文献分析了两组患者输血率，各研究之间无统计学异质性(I2=14.2%，P=0.323)。采用固定模型，静脉注射联合局部应用TXA可以减少TKA术后输血率，差异有统计学意义(RR=0.34，95%CI：0.23～0.50，P<0.001)；相对于静脉注射TXA组，静脉注射联合局部应用TXA组可以减少术后输血率，但差异无统计学意义(RR=0.76，95%CI：0.52～1.11，P=0.194)，相对于局部应用TXA组，静脉注射联合局部应用TXA可以减少术后输血率，差异无统计学意义(RR=0.47，95%CI：0.18～1.27，P=0.238)，见图2。

2.2.2 总失血量 6篇文献分析了静脉注射TXA联合局部应用TXA对总失血量的影响，各研究之间有统计学异质性(I2=95.8%，P<0.001)，采用随机模型与对照组相比，静脉注射联合局部应用TXA可以减少491.22 mL总失血量，差异有统计学意义(WMD=-491.22，95%CI：-713.58～-268.88，P<0.000 01)；相对于静脉注射TXA组，静脉注射联合局部应用TXA可以减少554.03 mL总失血量，差异有统计学意义(WMD=-554.03，95%CI：-1 066.21～-41.85，P=0.034)；相对于局部应用TXA组，静脉注射联合局部应用TXA可以减少392.86 mL总失血量，差异有统计学意义(WMD=-392.86，95%CI：-171.13～-44.18，P=0.001)，见图3。为了检验各文献之间是否存在发表偏移，采用漏斗图以及Begg’s试验，试验结果显示漏斗图内基本对称，见图4。Begg’s试验(P>0.05)无发表偏移，见图5。

2.2.3 DVT发生率的比较 6篇文献分析了术后DVT发生率，各研究之间无统计学异质性(I2=0%，P=0.872)。采用固定效应模型，静脉注射联合局部应用TXA与对照组以及静脉注射和局部应用TXA的DVT发生率之间并无统计学差异(RR=0.74，P=0.557，RR=0.45，P=0.308，RR=0.35，P=0.527)，见图6。

表1 纳入研究患者的一般情况

图1 各文献之间的质量评价

图2 两组患者输血率的比较

图3 两组患者术后总失血量的比较

图4 各研究之间漏斗图

图5 Begg’s试验结果

图6 两组患者术后DVT发生率的比较

3 讨 论

本研究是第一个比较TXA不同应用方式治疗全膝关节术后失血的Meta分析，研究结果显示，静脉注射联合局部应用TXA可以减少TKA术后输血率与总失血量，而不增加术后DVT的发生。但是联合应用TXA对于静脉注射或局部应用在术后输血率以及术后DVT的发生差别并无统计学意义。相对于局部应用或静脉注射TXA组，联合应用TXA可以减少术后总失血量。本研究仅纳入高质量的随机对照实验，排除了回顾性分析研究等异质性及偏移较大的研究，故研究结果可信，能为临床应用TXA提供一定的理论依据。

TKA的大量失血不仅来自术中失血和术后引流，更有创伤引起的纤溶亢进以及止血带释放后的纤溶加剧有关[19]。TXA是人工合成的赖氨酸类似物，通过竞争性和赖氨酸与纤维蛋白原结合抑制纤维溶解发挥减少失血的作用。TXA在全膝关节置换术中的应用已有数十年的历史，其止血的效果已为大多数医师所肯定。应用TXA的方式和时机以及剂量尚未统一，应用方式包括局部应用、静脉注射和静脉注射联合局部应用，应用时机包括术前、术中以及术后。静脉应用剂量有10～30 mg/kg[20]，局部应用TXA的剂量从0.5～3 g[21]。静脉注射TXA可以全身范围内抑制纤维蛋白的溶解，不仅可以减少显性失血，而且可以减少隐形失血量。局部影响TXA可以将药物集中在目标区域，从而减少全身吸收而产生的副作用。有大量的研究指出局部应用和静脉注射氨甲环酸可以减少术后失血量而不增加术后DVT的发生[22-23]。近一些年来，有研究指出应用静脉注射联合局部应用TXA有更强的止血效果，但是其效果需要进一步评价。本研究结果显示，与对照组相比，静脉注射TXA联合局部应用TXA可以减少术后输血率，差异有统计学意义(P<0.05)。与静脉注射或局部应用TXA相比，联合应用可以减少术后输血率，但是差异尚无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比，静脉注射联合局部应用TXA可以减少术后总失血量(P<0.05)；与静脉注射或局部应用组相比，静脉注射联合局部应用TXA可以减少术后总失血量，差异有统计学意义(P<0.05)。原因可能为联合应用TXA可以将静脉注射的全身作用效果及局部作用的靶向性二者优势充分发挥，进而更有效的降低术后总失血量。

TXA的安全性已经得到临床的证实，但是对于各研究之间的纳入标准均排除了既往有血栓病史的患者以及具有DVT高危因素的患者，这会影响最终结果的稳定性。对于术后DVT的发生，三种应用方式对术后DVT的发生差异并无统计学意义(P>0.05)。应用氨甲环酸最大的顾忌是对术后DVT发生的影响，但本研究发现无论是静脉注射、局部应用或者静脉注射联合局部应用均不会增加术后DVT的发生。但是由于各项研究之间采取的抗凝措施尚不统一，因此仍需进一步规范TKA术后抗凝措施再观察TXA不同治疗方式对术后DVT的影响。

本研究存在以下不足：a)各项研究之间采用的TXA的剂量不同会产生不同的治疗效果；b)应用时机不同同样会对最终结果产生偏移；c)纳入研究的数目及病例数有限，因此仍需大样本多中心的临床试验进行证实。

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1008-5572(2016)12-0648-05

R687.4+2

B

2016-04-18

何峥峰(1981- )，男，主治医师，新汶矿业集团莱芜中心医院骨科，271103。

何峥峰，颜廷卫.局部应用联合静脉注射氨甲环酸对全膝关节置换术术后出血的Meta分析[J].实用骨科杂志，2017，23(7)：648-652.