阿尔茨海默病患者睡眠模式与认知功能的相关研究

施海姗， 侯乐，钟笑梅，罗新妮，卢慧贤， 屈毅莹， 郑东， 宁玉萍*

（广州医科大学附属脑科医院／广州市惠爱医院1神经内二区，2睡眠障碍科，广东 广州 510370）

阿尔茨海默病患者睡眠模式与认知功能的相关研究

施海姗1， 侯乐1，钟笑梅1，罗新妮1，卢慧贤2， 屈毅莹1， 郑东1， 宁玉萍1*

（广州医科大学附属脑科医院／广州市惠爱医院1神经内二区，2睡眠障碍科，广东 广州 510370）

目的通过对AD患者进行PSG和认知功能的评定，研究AD患者的睡眠模式特点以及睡眠模式和认知功能的相关性。方法随机选取我院收治的29例AD患者作为AD组，另选取24例健康老年人作为对照组。于晚上进行PSG检查，并同日采用MMSE和ADAS-Cog量表评定。结果①与对照组相比，AD组的AST、REMST和总NREM减少，总觉醒时间和WASO增多，SE降低，差异均有统计学意义 （P<0.05）。②与中度AD患者相比，重度AD患者的AST、REMST和总NREM减少，总觉醒时间延长，SE降低，差异均有统计学意义 （P<0.05）。③AD组的总觉醒时间、REMSL与MMSE评分呈负相关 （P<0.05）。结论AD患者存在明显的睡眠结构障碍，且随着病情的加重而更紊乱，与认知功能有一定关系。

阿尔茨海默病；睡眠模式；认知功能

阿尔茨海默病 （Alzheimer＇s disease，AD）是慢性进行性中枢神经系统变性病导致的痴呆，是最常见的老年神经系统退行性疾病之一［1］。临床上以隐袭起病、逐渐加重的记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状为特征［2］。近几年，AD患者的睡眠结构改变和睡眠呼吸紊乱已经引起学术界的重视，一些研究正试图通过观察AD患者的睡眠和呼吸改变来预测其发展与转归。国外学者主要是针对欧美白种人群进行研究，且并没有同时将睡眠和呼吸进行研究。欧美白种人群无论是在生物遗传还是人文习俗及心理特征上均与我国居民有明显差异。本研究主要通过对我国的AD患者进行多导睡眠图 （polysomnogram，PSG）和认知功能的评定，了解AD患者的睡眠和呼吸特点、疾病演变与睡眠模式的关系，以及睡眠和呼吸与认知功能的相关性，探索通过改善AD患者的睡眠模式来改善认知功能的理论基础，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选取我院神经内科2012至2014年期间收治的29例AD患者作为AD组，男13例，女16例；平均年龄 （72.48±9.11）岁；平均病程 （6.03±4.29）年；文化程度：小学18例，初中11例。另选取24名健康老年人作为对照组，男13例，女11例；平均年龄 （68.75±8.01）岁；文化程度：小学15例，初中9例。两组中的女性均已绝经2年以上。纳入研究的患者及其家属对本研究均知情同意。两组研究对象的年龄、性别、教育程度等一般资料比较差异均无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

1.2.1 AD组

①均经病史、神经系统体查、神经心理测验、头颅CT或MRI检查，符合NINCDS-ADRDA（the criteria of the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association）诊断标准中的 “可能性AD”；②MMSE评分：文盲≤17分，小学学历≤20分，中学学历≤24分；③排除脑血管病、肿瘤、甲状腺功能低下、维生素B12缺乏等疾病导致痴呆的患者；④头颅MRI检查基底节、丘脑等［3-4］无明显的脑梗死灶。

1.2.2 对照组

①无认知功能障碍和情感性精神障碍主诉；②无痴呆家族史、神经或精神疾病病史；③MMSE评分＞26分；④常规体查和头颅MRI检查均未见明显异常。

1.3 研究方法

1.3.1 PSG检查

AD组于晚上进行PSG检查 （22:00至次日6:00，共8小时），并于同日白天评定简易精神状态检查 （mini-mental state examination，MMSE）和阿尔茨海默病评定量表 （Alzheimer's disease assessment scale-cognitive section，ADAS-Cog）。根据MMSE的评分 （0～10分为重度，11～20分为中度，21～24分为轻度）将AD患者分为中度和重度，评价两组的睡眠结构和呼吸监测指标。

将理论模型中参数赋值后即可模拟目标价格变动对市场均衡及社会福利的影响。上述理论模型涉及9个参数，其中3个参数需要使用计量经济学方法估计获得，分别是试点区和非试点区供给弹性以及替代弹性，本文将借鉴前人的研究结果，其他6个参数可以根据变量的初始值计算获得(见表2)。

1.3.2 PSG参数

实际睡眠时间 （actual sleep time，AST）、睡眠效率 （sleep efficiency， SE）、 入睡后觉醒时间（wake after sleep onset，WASO）、睡眠潜伏时间 （sleep latency，SL）、REM睡眠时间（rapid eye movement sleep time，REMST）、REM睡眠潜伏时间（REM sleep latency，REMSL）、总非快动眼睡眠时间 （nonrapid eye movement，NREM）以及总觉醒时间；呼吸暂停指数（apnea index，AI）、低通气指数 （hypopnea index，HI）、呼吸暂停低通气指数 （apnea-hypopnea index，AHI）、平均呼吸暂停时间［5-6］、平均低通气时间、血氧饱和度下降指数 （oxygen desaturation index，ODI）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以均数 ±标准差 （）表示，组间比较采用t检验。AD组的睡眠模式与MMSE评分的相关性采用Pearson相关分析。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组的睡眠结构比较

与对照组比较，AD组的AST、REMST和总NREM减少，SE降低，总觉醒时间和WASO延长，差异均有统计学意义 （P＜0.05）。见表1。

2.2 AD组中度和重度患者的睡眠结构比较

2.3 两组的MMSE和ADAS－cog评分比较

两组的MMSE评分比较差异有统计学意义 （P＜0.05）。见表3。

2.4 AD组的睡眠模式与MMSE评分的相关性

AD组的总觉醒时间、REMSL与MMSE评分呈负相关 （P <0.05）。见表4。

表1 两组的睡眠结构比较 （）

表1 两组的睡眠结构比较 （）

指标 A D组 （n = 2 9） 对照组 （n = 2 4） t P A S T（m i n） 2 5 8.1 9 ± 1 2 8.8 4 3 4 6.5 4 ± 6 1.2 9 3 . 0 8 0 0 . 0 0 3 S E（%） 5 2.4 7 ± 2 2.8 7 7 4.1 3 ± 1 0.1 8 4 . 2 9 6 0.0 0 0总觉醒时间 （m i n） 1 8 6.0 7 ± 1 0 9.6 9 1 0 9.4 8 ± 4 6.5 5 3 . 1 8 7 0.0 0 3 S L（m i n） 5 8.0 8 ± 9 2.1 6 2 8.9 6 ± 2 5.4 8 1 . 4 9 9 0 . 1 4 0 R E M S L（m i n） 1 4 5.6 1 ± 9 8.0 8 1 1 6.3 8 ± 7 9.7 6 1 . 1 7 3 0 . 2 4 6 W A S O 1 1 1.9 4 ± 7 1.5 1 7 6.9 8 ± 4 2.9 7 2 . 1 0 0 0.0 4 1总N R E M （m i n） 2 1 4.9 8 ± 1 2 5.0 1 3 0 5.1 ± 6 0.4 6 3 . 4 2 8 0.0 0 2 R E M S T（m i n） 2 1.6 4 ± 2 0.3 7 4 2.2 0 ± 2 1.8 6 5 . 5 3 9 0 . 0 0 1 A I（%） 2.6 2 ± 6.0 9 3.5 7 ± 7.1 3 0 . 5 2 3 0 . 6 0 3 H I（%） 2.3 8 ± 5.3 8 1.3 2 ± 2 . 0 4 0 . 9 7 9 0 . 3 6 6 A H I（%） 4.9 8 ± 9.3 0 4.8 0 ± 8.3 1 0 . 0 7 0 0 . 9 4 4平均呼吸暂停时间 （m i n） 7.2 0 ± 1 1.1 6 1 0.6 8 ± 1 1.2 1 1 . 2 4 5 0 . 2 6 6平均低通气时间 （m i n） 1 4.5 9 ± 1 9.6 2 1 0.9 6 ± 9.5 1 0 . 8 7 9 0 . 4 1 1 O D I（%） 1 2.4 6 ± 1 1.1 7 9.0 7 ± 9.6 9 1 . 1 6 7 0 . 2 4 9

表2 AD组中度和重度患者的睡眠结构比较 （）

表2 AD组中度和重度患者的睡眠结构比较 （）

表3 两组的MMSE和ADAS－cog评分比较 （，分）

表3 两组的MMSE和ADAS－cog评分比较 （，分）

项目 A D组 （n = 2 9） 对照组 （n = 2 4） t P M M S E 9.6 2 ± 4.8 8 2 6.9 1 ± 0.9 3 1 7 . 0 7 5 0 . 0 0 0 A D A S -c o g 4 6.3 1 ± 1 5.7 4

表4 AD组的睡眠模式与MMSE评分的相关性分析 （）

表4 AD组的睡眠模式与MMSE评分的相关性分析 （）

指标 M M S E A D A S－C o g相关系数 P 相关系数 P A S T（m i n） 0.1 8 0 0.3 5 0 S E（%） 0.2 9 6 0.1 1 9总觉醒时间 （m i n） －0.3 4 9 0.0 4 3 S L（m i n） －0.2 7 9 0.1 4 2 R E M S L（m i n） －0.5 4 3 0.0 0 7 W A S O －0.2 6 9 0.1 5 8总N R E M（m i n） 0.0 4 2 0.8 2 7 R E M S T（m i n） 0.2 0 7 0.2 8 2 A I（%） 0.2 5 9 0.1 7 4 H I（%） －0.2 0 3 0.2 9 0 A H I（%） 0.0 5 2 0.7 9 0平均呼吸暂停时间（m i n） 0.2 3 7 0.2 1 6平均低通气时间（m i n） 0.1 8 2 0.3 4 5 O D I（%） －0.0 3 2 0.8 8 9－0.0 1 2－0.0 9 2 0.1 5 2 0.2 3 9 0.3 2 1 0.1 1 1 0.0 7 0－0.1 4 4－0.1 0 9 0.0 5 4－0.0 4 0－0.1 2 1－0.1 5 3 0.1 4 6 0.9 5 0 0.6 3 6 0.4 3 1 0.2 1 2 0.1 3 5 0.5 6 5 0.7 1 8 0.4 5 5 0.5 7 4 0.7 8 3 0.8 3 6 0.5 3 2 0.4 2 7 0.5 1 7

3 讨论

AD是慢性进行性中枢神经系统变性病导致的痴呆，是一种老年神经系统退行性疾病［7］。在过去的50年，AD发病率增加了4倍。AD的睡眠特征为睡眠－醒觉周期明显紊乱、睡眠零乱、失眠和夜间睡眠漫游。睡眠节律的紊乱出现在疾病的早期阶段，并随疾病的发展而加重［8］。目前认为持续睡眠不足可导致思考能力及记忆力减退、警觉力与判断力下降、免疫力低下、内分泌紊乱、焦虑、烦躁，最终导致痴呆的发生。顽固性失眠常为痴呆先兆症状［5］，推测睡眠障碍可能是AD危险因素之一［6］，但是目前尚缺乏足够的资料支持。

本研究中，与对照组相比，在睡眠结构方面，AD组的AST减少 （P＝0.003），总觉醒时间增多 （P＝0.003），SE降低（P＝0.000），WASO增多 （P＝0.041），总NREM （P＝0.002）和REMST（P＝0.001）明显减少。这说明AD患者不但睡眠数量减少，还有睡眠质量改变。AD患者普遍浅睡眠增多，深睡眠减少，REMST减少，睡眠结构明显紊乱。与中度AD患者比较，重度AD患者的AST（P＝0.003）和SE（P＝0.000）减少，总觉醒时间延长 （P＝0.024），总NREM （P=0.031）和REMST（P=0.049）减少。由此推测，AD患者睡眠结构紊乱的严重程度和认知功能障碍加重、病情演变有明显关系。在本研究中，AD组的总觉醒时间（P＝0.043）、REMSL（P＝0.007）与MMSE评分呈负相关，提示AD患者的觉醒时间越长，越难入睡，其认知功能下降更明显， 与相关研究［9－11］结果相符。

研究［12］发现，AD患者的REMST减少，且REMSL延长。随着NREM和REM睡眠下降，患者的认知功能也降低，提示产生NREM和REM睡眠的神经机制在AD中进行性损失，但目前尚未证实。睡眠期REM与记忆密切相关，PSG结果提示REM期的脑电特征变化可作为AD患者早期诊断的辅助指标。本研究中，AD患者的REMST明显短于正常成年人，部分甚至消失，但与健康老年人比较无明显差异，可能与标本量较少且没有轻度AD患者有关，今后将扩大标本量进一步深入研究。

睡眠呼吸暂停综合征 （SAS）是临床常见的一种疾病，普通人群的发病率为4%。AHI大于5则提示患有SAS［13］。SAS可能与AD的发病密切相关。SAS引起的认知功能损害可表现在记忆、警觉、注意、集中、判断、抽象、推理、执行等功能以及精神运动和总体智力等方面。本研究中，虽然两组的呼吸紊乱程度比较无明显差异，但重度AD患者存在明显的睡眠呼吸紊乱，其大脑缺氧时间延长，大脑细胞变性坏死的可能性明显增大， 加重了认知障碍， 与相关研究［12－14］结果相符。

综上所述，AD患者睡眠数量减少，且有睡眠质量改变其病情演变与睡眠结构紊乱、呼吸障碍严重程度均有明显关系。由此推测，睡眠时间和REMST减少，觉醒次数和片段化睡眠增多，深睡眠减少或消失，以及睡眠呼吸紊乱与AD患者的认知功能均有密切关系。今后，可尝试使用改善睡眠和呼吸紊乱的方法来改善AD患者的认知功能。

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（责任编辑：何华）

Correlative Study on Sleep Pattern and Cognitive Function in Patients with Alzheimer's Disease

SHI Haishan1,HOU Le1,ZHONG Xiaomei1,LUO Xinni1,LU Huixian2,QU Yiying1,ZHENG Dong1,NING Yuping1*
(12ndWard of Neurology,2Department of Sleeping Disorder,the Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical University/Guangzhou Huiai Hospital,Guangzhou 510370,China;*

NING Yuping,E-mail:ningjeny@126.com)

ObjectiveTo study the characteristics of sleep pattern,cognitive function and the relationship between sleep pattern and cognitive function by applying PSG and cognitive function evaluation on AD patients.Methods29 cases of AD patients(AD group) admitted to our hospital were randomly selected,and another 24 cases of healthy elderly people were selected as the control group.Both groups were examined at night for PSG and evaluated by the MMSE and ADAS-Cog.Results①Compared with the control group,AD group had decreased AST,REMST,total NREM and SE,and increased total awakening time and WASO,with statistical differences(all P＜0.05).②Compared with the moderate AD patients,the severe AD patients had decreased AST,REMST,total NREM and SE,and increased total awakening time,with statistical differences(all P＜0.05).③The total awakening time and REMSL of AD group were negatively correlated with MMSE score(P＜0.05).ConclusionsAD patients have obvious sleep structure disorder.Along with the progression of clilical festations,the severity of sleep structure disorder in AD patients has a tendency to become more severe.The sleep structure disorder is exactly correlated with the cognitive function in AD patients.

Alzheimer's disease;Sleep pattern;Cognitive function

R749.1+6

A

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.07.0918

2016－11－16

2017-04-02

广东省医学科研基金项目 （A2015475）；广州市医学重点学科院内科研项目 （GBH2014－QN07）；广州市科技计划科技型中小企业创新－初创项目 （2017010160496）

施海姗 （1976－），女，海南籍，硕士学位，副主任医师，研究方向：认知障碍。

*通讯作者：宁玉萍，E-mail:ningjeny@126.com。