拉科酰胺对难治性癫痫患者认知功能和生活质量的影响

孙胜利，王 佳

拉科酰胺对难治性癫痫患者认知功能和生活质量的影响

孙胜利，王 佳

目的 探讨拉科酰胺作为抗癫痫辅助用药对难治性癫痫患者认知功能和生活质量的影响。方法 收集2013年6月至2015年6月我院年龄18～75岁的80例难治性癫痫患者，随机分为辅以拉科酰胺干预组(干预组)及安慰剂对照组(对照组)，并对患者进行10个月随访。干预前后对患者认知功能及生活质量进行评估。结果 干预组10个月后的MMSE(Mini-mental state examination,简易精神状态检查)评分及WCST(Wisconsin Card Sorting Test,威斯康辛卡片分类测验)结果均优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。干预组治疗后患者QOLIE-31总分、对发作的担忧、认知功能及综合生活质量评分均较治疗前增高(P<0.05)，且高于对照组(P<0.05)。结论 拉科酰胺不引起癫痫患者认知功能减退，且能改善患者主诉的生活质量。

拉科酰胺；MMSE；WCST；QOLIE-31

0 引言

拉科酰胺是一种新近研究出的抗癫痫药物，在2008年获得欧洲和美国批准，用于部分性癫痫发作治疗的辅助用药[1-3]。拉科酰胺的独特之处在于其可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22(CRMP22)，而不影响钠通道的快速失活[4]。Sake等[5]对大量临床数据的事后分析发现，拉科酰胺治疗的患者较其他钠通道阻滞剂治疗的患者耐受性有所提高。药物治疗期间引起的不良反应中，10%是中枢神经系统和胃肠道不良反应，包括：头晕、恶心、复视、视力模糊、头痛、呕吐、共济失调、疲劳、嗜睡、眩晕、鼻咽炎、异常共济失调、眼球震颤及震颤等[6]。这些不良反应除头痛外均为剂量依赖性，与安慰剂相比，拉科酰胺治疗中有4个更明显的不良反应：头晕(31% vs. 8%)、头痛(13% vs. 9%)、恶心(11% vs. 4%)和复视(11% vs. 2%)[7]。该研究未分析拉科酰胺与认知相关不良反应的明确关系。McGinnis等[8]研究认为，以上研究没有正式对认知功能进行检测。抗癫痫药物治疗后认知功能损害的发生率高，但目前对拉科酰胺与认知功能损害间关系的研究较少，不能明确说明拉科酰胺与患者认知功能改变的因果关系。因此，本研究对癫痫患者拉科酰胺治疗前后认知功能进行对比，观察其对癫痫患者认知功能的影响。

1 材料与方法

1.1 基线资料 纳入我院2013年6月至2015年6月收治的难治性癫痫患者，患者年龄>18岁，对医生医嘱有较好的依从性，纳入研究前6个月癫痫治疗药物未做调整；单一服用抗癫痫药物效果不佳，目前联合用药治疗者；纳入研究时患者症状控制尚可，没有需调整用药的临床症状及体征。排除标准：患者患有影响研究结果的疾病或并发症；患者无法遵守研究设计。所有患者均签署知情同意书。将患者随机分为拉科酰胺辅助治疗组(干预组)和继续之前抗癫痫药物辅助以安慰剂组(对照组)。假设拉科酰胺干预效果达到50%，检验效能为90%，α=0.05表示有显著性差异，预期10%的病例失访，估计样本量为每组最少47例患者。对患者进行18周的随访，记录患者抗癫痫药物治疗的依从情况及患者的不良反应、癫痫发作情况。

1.2 治疗方法 两组患者主要联合用药方案为卡马西平+丙戊酸钠、苯妥英钠+丙戊酸钠、卡马西平+加巴喷丁，血药浓度维持在正常范围。干预组加入拉科酰胺治疗，初始剂量为50 mg/d，每周增加50 mg，直到达到推荐用药剂量200～400 mg/d，结合患者症状控制情况和不良反应情况，制订适合个人的维持剂量，10个月时对患者进行相应的评估。

1.3 认知功能评估 拉科酰胺干预前后采用简易智能精神状态检查量表(MMSE)、威斯康星卡片分类测验(WCST)和癫痫患者生活质量量表(QOLIE-31)对两组患者进行评定[9]。MMSE量表总分30分，每项回答正确得1分，回答错误或不知道得0分。该量表包括患者的时间定向、地点定向、语言记忆、注意和计算、短时记忆、延时记忆、视空间等功能；分数在27～30分属正常，分数<27分属于认知功能障碍。威斯康星卡片分类测验(WCST)结果的评定依据总测验数、正确次数、持续错误数、非持续错误数及完成分类数5项指标。QOLIE-31问卷包含7个方面共31个项目：对发作的担忧、情绪健康、精力疲乏、认知功能、药物不良反应、社会功能和综合生活质量。将问卷结果按比例转换成0～100的评分，以评估患者生活质量，得分越低生活质量越差。

2 结果

2.1 一般资料 选择我院80例癫痫患者，随机分为干预组和对照组。随访中，干预组2例患者要求更换药物治疗，2例患者失访，1例主动要求退出研究，最后完成研究者35例；对照组3例患者失访，1例患者要求更换药物治疗，2例患者主动要求退出研究，最后完成研究者34例。两组患者年龄、性别、教育程度、联合用药情况、癫痫发作形式及癫痫持续时间基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 拉科酰胺干预前后两组患者认知功能比较 两组患者干预前认知功能评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。拉科酰胺治疗后，干预组MMSE评分升高，WCST评分中正确次数增多；持续错误数及随机错误数降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。对照组干预后的认知功能水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。干预组患者10个月的认知功能优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 拉科酰胺干预前后两组患者生活质量评分 治疗前，两组患者QOLIE-31总分及7个亚项目评分比较差异无统计学意义。拉科酰胺治疗后，干预组QOLIE-31总分及对发作的担忧、认知功能、社会功能及综合生活质量评分均高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，患者对药物不良反应担忧较治疗前更甚，评分更低，但差异无统计学意义(P>0.05)。对照组认知功能评分及药物不良反应评分较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。干预组QOLIE-31评分亚项目中对发作的担忧、精力缺乏、认知功能及综合生活质量评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 两组患者一般资料比较(例，%)

表2 两组患者治疗前后认知功能比较

表3 两组患者治疗前后QOLIE-31评分比较

2.4 治疗前后癫痫发作情况及不良反应比较 干预组与对照组干预前药物维持期患者平均发作次数分别为15.4次/月和14.6次/月，差异无统计学意义。随访10个月后，干预组癫痫发作频率平均11次/月(P<0.05)，安慰剂组为16.2次/月，两组比较差异无统计学意义。治疗前后两组患者血常规、尿常规、肝肾功能、心电图无明显异常改变。干预组治疗过程中出现3例头晕，6例胃肠道不适，2例头痛，但均未停药，数天后上述症状自行消失。安慰剂组治疗过程中出现4例头晕，5例胃肠道不适，3例头痛，未进行特殊处理，数天后自行缓解。

3 讨论

癫痫患者认知功能的影响因素有起病年龄、病因、病程、发作类型和表现形式、发作间隔时间、脑电图特征、抗癫痫药物数量、手术治疗情况及社会心理学因素等[10-12]。以上因素相互联系、相互作用，共同影响癫痫患者认知功能。前期研究发现，一些抗癫痫药物长期服用对患者有一定的不良反应，包括对患者认知功能的影响，使患者认知功能下降[6-7,13]，而认知水平直接关系到患者的生活质量。

拉科酰胺是近期推出的一个对部分发作性癫痫辅助治疗有潜在效益的抗癫痫药物，并且经过多中心、随机及安慰剂设定的Ⅲ期临床研究证实[14-17]。研究显示，患者可以耐受长疗程的辅以拉科酰胺治疗或者拉科酰胺单药治疗，且发现长疗程拉科酰胺单药治疗对患者的不良反应主要包括头晕、头痛、恶心及上呼吸道感染。本研究重在探讨拉科酰胺辅助治疗难治性癫痫对患者认知功能及生活质量的影响，观察拉科酰胺对癫痫患者治疗是否有类似的对认知功能损害的不良反应。本研究中，我们严格控制纳入标准，选择不伴焦虑、抑郁的癫痫控制尚可的患者，患者一般资料比较差异无统计学意义，排除了社会心理因素、抗癫痫药物、发作类型、癫痫持续时间等因素对认知功能和生活质量的影响。结果表明，拉科酰胺没有降低认知功能的不良反应，可以使患者认知功能得到一定的改善，虽然差异无统计学意义，但与安慰剂组比较，拉科酰胺辅助治疗患者认知功能评分更佳。拉科酰胺治疗使患者主诉的生活质量有所改善，QOLIE-31评分总分较治疗前及安慰剂组增高。

本研究中没有受试者因拉科酰胺引起认知功能损害而放弃其辅助治疗。辅助拉科酰胺治疗10个月后，患者认知功能无明显下降；而辅助以安慰剂治疗，患者认知功能降低。拉科酰胺常作为传统的电压门控钠离子通道阻滞剂类抗癫痫药物的辅助用药，结合前期研究[6,18-21]推测：联合治疗的神经毒性可能是因卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪及奥卡西平等电压门控钠离子通道阻滞剂类抗癫痫药物的相互作用而导致。拉科酰胺是新型的NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，是具有全新双重机制作用的抗惊厥药物。推测其对认知功能的保护效应来源于其对癫痫发作的控制以及与其他类癫痫药物的相互作用。

综上所述，拉科酰胺长疗程辅助抗癫痫治疗没有诱导认知功能下降的不良反应，对患者生活质量有一定的改善作用。但本研究样本量有限，并且涉及的抗癫痫药物面不够广泛，对有可能影响认知功能的因素筛选不够全面，因此，还需进一步扩大样本量进行多中心、随机、对照研究。

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Effect of lacosamide on cognitive function and quality of life in patients with intractable epilepsy

SUN Sheng-li,WANG Jia

(Department of Neurology,Shenmu Hospital,Shenmu 719300,China)

Objective To investigate the effect of lacosamide as an adjuvant drug on cognitive function and quality of life in patients with intractable epilepsy.Methods Eighty intractable epilepsy patients aged 18 to 75 years in our hospital were collected from June 2013 to June 2015,and they were randomly divided into lacosamide intervention group (intervention group) and placebo control group (control group);all patients were followed up for 10 months.The cognitive function and quality of life were evaluated before and after intervention with lacosamide.Results MMSE score and WCST test of intervention group after 10 months were better than control group,the difference being significatn (P<0.05).After treatment,QOLIE-31 total score,seizure concerns,cognitive function,and the comprehensive quality of life score of intervention group increased,which were higher than that of control group (P<0.05).Conclusion Lacosamide does not cause cognitive dysfunction in patients with epilepsy and can improve the patients′ quality of life.

Lacosamide；MMSE；WCST；QOLIE-31

2016-09-20

神木县医院神经内科，陕西 榆林 719300

10.14053/j.cnki.ppcr.201705014