乙酰胺吡咯烷酮联合卡左双多巴治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病疗效观察

刘文慧,张 瑞

乙酰胺吡咯烷酮联合卡左双多巴治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病疗效观察

刘文慧a,张 瑞b*

目的 探讨乙酰胺吡咯烷酮联合卡左双多巴治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效。方法 将于我院接受治疗的76例急性一氧化碳中毒迟发性脑病患者随机分为观察组和对照组，每组38例；所有患者均给予高压氧及维生素E等常规治疗，对照组患者在此基础上给予卡左双多巴进行治疗；观察组则在对照组基础上给予乙酰胺吡咯烷酮进行治疗。治疗后评价两组疗效；治疗前后分别采用SF-36表对两组患者精神健康、躯体障碍、活力、社会职能及生理功能等生活质量进行评价，并采用Barthel和BBS法评估患者的运动及协调功能；观察患者治疗期间不良反应的发生情况。结果 治疗后，观察组总有效率为94.7%，显著高于对照组的78.9%(P<0.05)；治疗后，观察组患者的精神健康、躯体障碍、活力、社会职能及生理功能评分分别为(67.7±12.2)、(68.3±12.1)、(57.3±8.2)、(61.7±10.4)、(62.6±10.3)分，均明显高于对照组(P<0.05)；治疗后，观察组患者的Barthel和BBS评分分别为(26.3±4.1)、(52.6±6.1)分，改善程度均明显优于对照组(P<0.05)。治疗期间，所有患者均未出现严重不良反应，观察组不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 乙酰胺吡咯烷酮联合卡左双多巴治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病疗效确切，安全性较高。

乙酰胺吡咯烷酮；卡左双多巴；急性一氧化碳中毒迟发性脑病

0 引言

急性一氧化碳中毒迟发性脑病(Delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)，又称迟发缺氧后脑病，指急性一氧化碳中毒患者抢救后相关症状得到缓解，但通过数周或数天接近正常或表现正常的“假愈期”后，患者再次出现的一组急性痴呆性精神症状[1-2]。由于DEACMP具有较高的致残率及病死率，对患者的生活质量及生命健康造成严重的影响，故对患者进行及时有效的治疗对改善患者预后非常重要[3-4]。目前，临床对于DEACMP的治疗多以脑细胞活化剂与高压氧等为主，尽管上述治疗方法均有一定的疗效，但仍存在部分患者疗效不佳等诸多不足，还需进行优化治疗[5]。乙酰胺吡咯烷酮(吡拉西坦)是一种具有修复、激活与保护脑细胞作用的氨酪酸类似物，可用于治疗急性一氧化碳中毒等多种原因所致思维功能减退[6]。卡左双多巴控释片由卡比多巴与左旋多巴组成，临床用于帕金森综合征及一氧化碳中毒所致症状性帕金森综合征的治疗[7]。尽管临床对于上述药物用于帕金森病等脑部疾病展开了一定的探讨，但应用乙酰胺吡咯烷酮联合卡左双多巴治疗DEACMP的研究仍很少见。为此，本课题组通过回顾性临床试验发现，采用上述联合用药方案治疗DEACMP具有较好的临床疗效，期望为该疾病的优化治疗提供一定的借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月至2016年1月于我院就诊的76例DEACMP患者作为研究对象，其诊断均符合《神经内科诊断要点与处理方法分册》[8]中的相关标准，患者年龄18～70岁；排除脑出血及脑肿瘤等其他脑部疾病、晚期癌症、严重心血管疾病、严重肝肾损伤及药物过敏；本研究通过我院伦理委员会批准，患者家属均同意参与本研究并签署知情同意书。根据随机数字表法将上述患者平均分为观察组和对照组，每组38例。观察组男21例，女17例；年龄23～61岁，平均年龄(35.2±7.1)岁；昏迷时间6～49 h，平均昏迷时间(25.2±4.2)h；清醒后距发生DEACMP时间4～17 d，平均清醒后距发生DEACMP时间(11.3±2.1)d；脑电图轻度异常17例，中度12例，重度9例；临床表现包括认知功能障碍13例，运动障碍6例，帕金森综合征11例，精神症状7例，其他1例。对照组男22例，女16例；年龄25～62岁，平均年龄(35.7±7.3)岁；昏迷时间7～46 h，平均昏迷时间(24.9±4.1)h；清醒后距发生DEACMP时间5～19 d，平均清醒后距发生DEACMP时间(12.1±2.3)d；脑电图轻度异常16例，中度11例，重度11例；临床表现包括认知功能障碍12例，运动障碍7例，帕金森综合征10例，精神症状7例，其他2例。两组患者性别、年龄、昏迷时间、清醒后距发生DEACMP时间、脑电图异常程度及临床表现等一般情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 两组患者均采用高压氧进行治疗，同时给予维生素E、二磷酸胆碱、维生素C及地塞米松等药物进行常规治疗。对照组在上述治疗的基础上给予卡左双多巴控释片(生产厂家：意大利Merck Sharp & Dohme SPA；分装厂家：杭州默沙东制药有限公司；国药准字J20120053；批号：98072912；规格：50 mg卡比多巴+200 mg左旋多巴/片)口服，2次/d，1片/次；观察组在对照组基础上给予乙酰胺吡咯烷酮胶囊(北京紫竹药业有限公司；国药准字H11022065；批号：2013122109；规格：0.4 g/粒)口服，3次/d，6粒/次。所有患者均治疗14 d。

1.3 疗效评价标准[9]显效：治疗后患者症状均消失，意识清楚，生活可自理；有效：治疗后患者症状均有不同程度的缓解，意识恢复，生活可基本自理，但仍存在轻度运动或精神障碍；无效：治疗后患者症状无改善，甚至有加重趋势。总有效率=(显效例数+有效例数)/总有效例数×100%。

1.4 观察指标 治疗前后分别采用SF-36[10]表考察两组患者精神健康、躯体障碍、活力、社会职能及生理功能等生活质量评分；同时使用Barthel[11]和BBS[12]法评估患者的运动及协调功能。

1.5 不良反应 治疗期间密切观察两组患者不良反应发生情况，若出现严重不良反应，需立即停药并给予对症治疗。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 观察组患者显效及有效例数分别为27例及9例，总有效率为94.7%，明显高于对照组的78.9%，差异有统计学意义(χ2=3.513,P=0.044)。见表1。

表1 两组患者疗效情况比较(例，%)

注：与对照组比较，*P<0.05

表2 两组患者生活质量评分比较

注：治疗前后，观察组组内比较，△P<0.05；治疗前后，对照组组内比较，▲P<0.05；治疗后，两组比较，*P<0.05

2.2 两组患者生活质量评分比较 治疗前，两组患者精神健康、躯体障碍、活力、社会职能及生理功能比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组上述生活质量评分均升高，且观察组评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者运动及协调功能评分比较 治疗前，两组患者运动及协调功能评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者BBS评分升高，而Barthel评分降低，治疗前后两组组内分别比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组BBS评分明显高于对照组，而Barthel评分明显低于对照组，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者运动及协调功能评分比较

注：治疗前后，观察组组内比较，△P<0.05；治疗前后，对照组组内比较，▲P<0.05；治疗后，两组比较，*P<0.05

2.4 两组不良反应比较 治疗期间，两组患者均未出现严重不良反应。观察组出现2例皮疹、3例腹泻腹痛、1例恶心呕吐及1例食欲不振，不良反应发生率为18.4%；对照组出现1例皮疹、2例腹泻腹痛、2例恶心呕吐及1例食欲不振，不良反应发生率为15.8%，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.124，P>0.05)。上述不良反应发生后，均未进行停药处理，患者自行恢复。

3 讨论

DEACMP是一组以痴呆为主的常见疾病，患者多伴有大脑皮质功能障碍、锥体外系统功能障碍及精神障碍等[13]。临床对于该疾病的主要发病机制尚未清楚，部分研究结果显示，一氧化碳所致继发性脑循环障碍对于疾病的进展起到关键作用，其可使患者脑组织生物氧化功能异常，引起脑部氧自由基的大量产生，导致脑部氧化应激紊乱及细胞膜脂质过氧化，最终造成脑神经细胞大量死亡[14]。另有研究表明，一氧化碳中毒能够造成脑内炎症因子的大量分泌，其不仅可激活脑部各类炎性细胞，还可引起组织细胞损伤，故免疫炎症损伤可能在DEACMP的发病过程中发挥重要作用[15]。目前，临床多采用高压氧与脑细胞活化剂对DEACMP进行治疗，尽管其具有一定的作用，但总体临床疗效仍不理想，还需进行优化治疗[16]。

卡左双多巴控释片是一种卡比多巴与左旋多巴以聚合物为主要基质的复方控释片剂，临床用于帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征及一氧化碳或锰中毒所致症状性帕金森综合征的治疗[17]。制剂中左旋多巴可通过在患者脑部的脱羧作用形成多巴胺来改善DEACMP所致痴呆症状，而卡比多巴无法通过血脑屏障，只能在外周抑制左旋多巴的脱羧反应，从而促使更多的左旋多巴通过血脑屏障进入脑内转化成多巴胺，不仅可避免频繁大剂量服用左旋多巴，还有助于消除左旋多巴所致心血管及胃肠道系统的不良反应，提高患者的依从性[18]。乙酰胺吡咯烷酮是一种氨酪酸类似物，具有修复、激活与保护脑细胞的作用，可有效活化脑细胞，提高脑部ATP/ADP比值，改善脑缺氧，临床多用于一氧化碳中毒患者脑功能的恢复、脑血管意外所致的思维功能减退等，对老年精神衰退综合征及老年性痴呆亦具有一定的疗效[19-20]。

本研究结果表明，治疗后，观察组总有效率为94.7%，明显高于对照组的78.9%，且精神健康、躯体障碍、活力、社会职能及生理功能评分均明显高于对照组，提示乙酰胺吡咯烷酮的使用可有效提高治疗效果，改善患者临床症状。此外，治疗后观察组BBS评分明显高于对照组，而Barthel评分明显低于对照组，提示乙酰胺吡咯烷酮能够有效促进DEACMP运动及协调功能的恢复。本研究两种治疗方法均未出现严重不良反应，且两组不良反应发生率基本一致，提示药物均较为安全。

综上所述，乙酰胺吡咯烷酮联合卡左双多巴控释片治疗DEACMP能够有效提高临床疗效，具有进一步研究的价值。本研究仍存在样本量不足及观察时间较短等缺点，后期研究中还需通过延长观察时间、增加样本量及设置多实验中心等措施予以完善。

[1] Kudo K,Otsuka K,Yagi J,et al.Predictors for delayed encephalopathy following acute carbon monoxide poisoning[J].BMC Emerg Med,2014,14:3.

[2] Sung YF,Chen MH,Peng GS,et al.Generalized chorea due to delayed encephalopathy after acute carbon monoxide intoxication[J].Ann Indian Acad Neurol,2015,18(1):108-110.

[3] Kuroda H,Fujihara K,Takahashi S,et al.A case of delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning longitudinally monitored by diffusion tensor imaging[J].AJNR Am J Neuroradiol,2012,33(4):E52-E54.

[4] Xiang WP,Xue H,Wang BJ.Delayed encephalopathy of acute carbon monoxide intoxication in rats:potential mechanism and intervention of dexamethasone[J].Pak J Pharm Sci,2014,27(6 Suppl):2025-2028.

[5] Li W,Zhang Y,Gu R,et al.DNA pooling base genome-wide association study identifies variants at NRXN3 associated with delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning[J].PLoS One,2013,8(11):e79159.

[6] Antipova TA,Nikolaev SV,Ostrovskaya PU,et al.Dipeptide piracetam analogue noopept improves viability of hippocampal HT-22 neurons in the glutamate toxicity model[J].Bull Exp Biol Med,2016,161(1):58-60.

[7] Hauser RA,Hsu A,Kell S,et al.Extended-release carbidopa-levodopa (IPX066) compared with immediate-release carbidopa-levodopa in patients with Parkinson′s disease and motor fluctuations:a phase 3 randomised,double-blind trial[J].Lancet Neurol,2013,12(4):346-356.

[8] 杜永成.神经内科诊断要点与处理方法[M].太原:山西科学技术出版社,2013.

[9] 吴跃春,张梅杰.急性一氧化碳中毒迟发性脑病发病机制及防治进展[J].安徽医学,2013,34(12):1893-1895.

[10]Hou X,Ma L,Wu L,et al.Diffusion tensor imaging for predicting the clinical outcome of delayed encephalopathy of acute carbon monoxide poisoning[J].Eur Neurol,2013,69(5):275-280.

[11]Hu H,Pan X,Wan Y,et al.Factors affecting the prognosis of patients with delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning[J].Am J Emerg Med,2011,29(3):261-264.

[12]Hansen MB,Kondziella D,Danielsen ER,et al.Cerebral proton magnetic resonance spectroscopy demonstrates reversibility of N-acetylaspartate/creatine in gray matter after delayed encephalopathy due to carbon monoxide intoxication:a case report[J].J Med Case Rep,2014,8:211.

[13]Shen Q,Rong X,Pan R,et al.Digit and letter alexia in carbon monoxide poisoning[J].Neural Regen Res,2012,7(21):1675-1679.

[14]Wang S,Liu Z,Qu J,et al.The activity of the Ang/Tie-2 system in the brain that suffered acute carbon monoxide poisoning[J].Hum Exp Toxicol,2013,32(10):1038-1047.

[15]Wang P,Zhang XM,Zhai ZH,et al.MRI findings of otic and sinus barotrauma in patients with carbon monoxide poisoning during hyperbaric oxygen therapy[J].PLoS One,2013,8(6):e65672.

[16]王松林,王云甫.一氧化碳中毒后迟发性脑病国内基础研究及临床治疗现状[J].中西医结合心脑血管病杂志,2014,12(1):104-105.

[17]Jost WH.Unwanted effects and interaction of intrajejunal levodopa/carbidopa administration[J].Expert Opin Drug Saf,2014,13(4):447-458.

[18]Chen C,Cowles VE,Sweeney M,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of gastroretentive delivery of levodopa/carbidopa in patients with Parkinson disease[J].Clin Neuropharmacol,2012,35(2):67-72.

[19]Zhang J,Wei R,Chen Z,et al.Piracetam for aphasia in post-stroke patients:a systematic review and Meta-analysis of randomized controlled trials[J].CNS Drugs,2016,30(7):575-587.

[20]Elmal AD,Gündüz A,Uzun N,et al.The effect of piracetam on friedreich ataxia[J].Clin Neuropharmacol,2016,39(3):159-160.

Effects of acetamide pyrrolidone combined with carbidopa and levodopa controlled-release tablets on delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning

LIU Wen-huia,ZHANG Ruib*

(a.Second Department of Comprehensive Internal Medicine,b.Department of Laboratory,Affiliated Hospital of Yan′an University,Yan′an 716000,China)

Objective To investigate the clinical effects of acetamide pyrrolidone combined with carbidopa and levodopa controlled-release tablets on delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning (DEACMP).Methods Seventy-six patients with DEACMP treated in our hospital were randomly divided into observation group (n=38) and control group (n=38).All patients were treated with hyperbaric oxygen and vitamin E,and control group was treated by carbidopa and levodopa controlled-release tablets,while observation group was given acetamide pyrrolidone on the basis of control group.The efficacy of the two groups was evaluated.Before and after treatment,the SF-36 table was used to evaluate the living quality in the two groups,including mental health,physical barriers,vitality,social functions and physiological functions;Barthel and BBS score were used to evaluate the movement and coordination function in the two groups.The adverse reaction of the two groups was compared during the treatment.Results The total effective rate was 94.7% in observation group,which was significantly higher than that of control group (78.9%)(P<0.05).The scores of mental health,physical barriers,vitality,social functions and physiological functions were (67.7±12.2),(68.3±12.1),(57.3±8.2),(61.7±10.4) and (62.6±10.3) in observation group,which were significantly higher than those of control group (P<0.05).The Barthel and BBS scores were (26.3±4.1) and (52.6±6.1) in observation group,which were improved more significantly than those of control group (P<0.05).There was no serious adverse reactions in the two groups,and there was no significant difference in the rates of adverse reaction between the two groups (P>0.05).Conclusion Acetamide pyrrolidone combined with carbidopa and levodopa controlled-release tablets has a good effect in the treatment of DEACMP.

Acetamide pyrrolidone;Carbidopa and levodopa controlled-release tablets;Delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning

2016-10-24

延安大学附属医院a.综合内科二病区,b.检验科,延安 716000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201705013