前列腺素及类似物在母猪繁殖中的生理作用及其在养猪生产中的应用

涂 志，张 亮，邱进杰，潘红梅，王东堂

（1.重庆市畜牧科学院，重庆 402460；2.重庆市璧山区河边畜牧兽医站，重庆 402760）

前列腺素及类似物在母猪繁殖中的生理作用及其在养猪生产中的应用

涂 志1，张 亮1，邱进杰1，潘红梅1，王东堂2

（1.重庆市畜牧科学院，重庆 402460；2.重庆市璧山区河边畜牧兽医站，重庆 402760）

前列腺素及其类似物在溶解黄体、刺激子宫收缩、排卵以及促进胚胎附植等生理过程中起到了比较重要的作用。在母猪发情周期中，前列腺素（PG）F2α受体表达于黄体的各个时期，但仅在发情周期12 d之后有较强的溶解黄体功能。尽管前列腺素或其类似物在血液中代谢较快，通过单次肌肉注射能够在发情周期的12 d后溶解黄体。通过多次注射前列腺素及其类似物，能够诱导发情周期12 d前的母猪黄体溶解。但目前使用最为广泛的是，使用前列腺素对处于预产期的母猪进行诱导分娩，使其在36 h以内分娩。清楚地了解其生理作用机制，将有助于母猪发情和分娩的同期化，使母猪的配种和接生工作效率大幅提高。

前列腺素；母猪；分娩

前列腺素作为动物体内的一种激素，其在动物上的生理作用很早就被发现。1967年Schomberg利用发情母猪黄体晚期子宫的冲洗物对不同阶段母猪进行子宫灌注，首次发现其溶解黄体的作用。随后Christenson利用子宫内膜提取物对处于不同发情周期阶段的母猪进行灌注，发现其对处于发情周期15 d以后的母猪具有溶解黄体的作用。与其他动物一样母猪子宫内膜将前列腺素分泌至子宫静脉，一部分通过逆流转移至卵巢动脉到达卵巢，另一部分则进入全身循环。

目前的许多研究都认为前列腺素是母猪调节黄体功能的重要因子，同时参与子宫和输卵管收缩、排卵以及胚胎附植等生理过程。注射前列腺素及其类似物也成为母猪繁殖生产中比较重要的管理手段。本文的目的是阐述前列腺素在母猪不同的繁殖阶段中所起的生理作用以及其在养猪生产中的主要应用方法。

1 前列腺素及其类似物

前列腺素（PG）是一类具有广泛生理活性的激素，是前列烷酸的衍生物，是由膜释放的花生四烯酸通过环氧化酶（COX）途径合成的一类信号分子。前列腺素的命名是在PG后加英文字母（表示型）和下标数字（表示侧链的双键数目），有的在数字后面用希腊字母表示侧链的方向。根据结构可将前列腺素分为PG1、PG2、PG三类，E、F、A、B四型。前列腺素存在于哺乳动物各种重要组织和体液中，但不同的组织所生产的前列腺素有所不同。在本文中主要使用的是与动物生殖调控有密切关系的PGF2α，主要在肺、肾、卵巢、子宫内膜等组织中生成，通过血液循环到达效应细胞发挥生理功能。

氯前列醇(钠)是前列腺素F2α的合成外消旋类似物，能与细胞表面的PGF2α受体结合，激活蛋白激酶C，发挥生理作用。通常这两种对映异构体的R一氯前列烯醇和S一氯前列醇的外消旋混合物是由化学合成得到的。R一氯前列醇可被分离纯化，氯前列烯醇和纯的R一氯前列烯醇均可用于兽药产品，具有溶解功能性和结构性黄体的作用，在母猪中该药能使处于15 d以上的性周期黄体溶解。主要用于诱导分娩和引产，产后使用也可促进子宫复旧。

在猪中单次肌肉注射14C标记的氯前列醇钠200 ug，1 h后血浆水平最高(0.70±0.14)μg/L，24 h降至接近0.04 μg/L。其中50%通过尿和粪便排除，尿中主要代谢产物是母体化合物(10%～14%)、四烯酸代谢物(约37%)和极性化合物(26%～32%)。母猪肌肉注射75 ug氯前列醇钠后30～80 min血浆中的最大浓度约为2 ug/L，消除的半衰期大约为190 min。氯前列醇钠的急性毒性很小，母猪分别按使用剂量(75 μg)、5倍量(375 μg)和10倍量(750 μg)单次肌肉注射氯前列醇钠，均未发现不良反应。

2 前列腺素及其类似物的生理作用

2.1 PGF2α受体

前列腺素是通过与效应细胞膜上的前列腺素受体结合来发挥其生理作用的。前列腺素受体是一种含有7个跨膜结构域的G蛋白偶联受体，由单一基因编码且mRNA已经从小鼠、大鼠、羊、乳牛、猪和人类上克隆得到。

在母猪体内，前列腺素通过全身和局部作用机制来诱导黄体溶解。单侧的子宫角切除后，两侧黄体都退化，说明一侧子宫内膜分泌的前列腺素可以通过全身循环到达效应细胞。而切除子宫角的3/4，则只有同侧的卵巢黄体溶解，表明前列腺素的局部作用。

PGF2α受体的特殊高亲和力存在于发情周期所有阶段的黄体中，并且主要定位于较大的黄体细胞。猪和反刍动物在发情周期的第5天黄体中已存在大量PGF2α受体，但对于反刍动物PGF2α受体浓度不会改变，而猪PGF2α受体浓度在即将获得黄体溶解能力时增加。所以，PGF2在母猪发情周期的前12 d内无溶解黄体能力，并不是由黄体细胞表面无PGF2α受体而导致。而处于敏感期的黄体膜上的PGF2α受体与PGF2α结合，激活蛋白激酶C后则启动细胞内一系列级联事件，导致黄体溶解。同时使得一些受PGFα调控的信号通路变化，包括黄体内雌二醇、孕酮等激素浓度的变化。另有研究表明，母猪黄体溶解能力涉及通过PGF2α对LH受体和孤核受体蛋白I(DAXI)的调控而抑制类固醇合成蛋白通路（StAR,LDL receptor），从而实现抑制雌二醇和孕酮分泌的生理作用。

将氯前列烯醇加入到体外培养的黄体组织中能诱导黄体产生PGF2α，这表明少量的子宫PGF2α到达黄体后能启动自动放大通路，导致黄体内PGF2α的产生。然而，只有在黄体具备黄体溶解能力时(d17)，PGF2α才能通过氯前列烯醇诱导产生，而不能在不具备黄体溶解能力的黄体中产生。总之，更多地了解黄体内调控PGF2α产生的细胞和分子机制，将有助于开发新的前期溶解黄体和后期阻止其退化的方法，以达到在生产中使母猪繁殖周期同期化的目的。

2.2 前列腺素类似物前列烯醇对母猪黄体功能的影响

用PGF2α的类似物氯前列烯醇对母猪进行注射会引起黄体在固醇类激素受体基因表达方面的改变，而这种作用与是否获得黄体溶解能力无关。类固醇激素与黄体上的相关受体结合调节许多生理过程包括促进黄体生成和黄体溶解两方面作用。在获得黄体溶解能力的猪黄体中，由于芳香化酶表达的显著增加导致黄体雌激素的产生增加。这表明在类固醇生成方面和在黄体溶解开始时黄体中黄体类固醇激素受体的转变，这种分子机制是黄体溶解过程的关键。

猪胚胎着床时期，埋植雌激素会促进黄体分泌孕酮，这表明了雌激素的抗黄体溶解能力。然而，在母猪繁殖周期的17 d注射前列腺素及其类似物，能够使雌激素ERaRNA的表达增加，说明雌激素也参与溶解黄体的过程。雌激素受体类型和数量的动态变化可以解释黄体中雌激素的不同作用。有证据表明ERa和ERB在细胞功能方面有不同甚至相反的作用，并且雌激素受体(ERs)与其他转录因子相互作用会产生独特的生理作用。在猪上雌激素黄体产生类固醇激素以及其受体的表达是可以通过PGF2α调节。有人将母猪繁殖周期前9 d黄体对前列腺素的不应性归因于前列腺素受体表达量的减少和血浆中羟基前列腺素脱氢酶的影响，但目前仍没有对此比较确切的证据。另外，有研究表明17 d后卵巢动脉血流量、NO、活性氧以及相关基因（VEGF,eNOS,angiop rotein,angiotensin,endothelin,CAMKK 2,HINT1,YWHAZ,GNB1 and RGS2）表达量的变化都对这个阶段前列腺素引起黄体溶解有积极的影响。

2.3 前列腺素及其类似物对母猪发情周期的影响

家畜的发情周期受多种激素的调节，PGF2α具有使黄体退化的能力，并经常用于家畜的同期发情。在猪发情周期第15～16天的黄体自发溶解期间，PGF2α造成孕酮产量的急剧下降和黄体的结构退化。

PGF2α的血清浓度往往描述为PGF2α代谢物（PGFM)的浓度。在血液中PGF2α被15-羟基前列腺素脱氢酶(PGDH)迅速代谢为一种稳定的不具生物学活性不强形式。在外周血测量PGFM是一种估测母猪子宫PGF2α分泌物的有效方法。对于家畜，黄体退化起因来自于子宫一系列离散的脉冲式的PGF2α的分泌。不同的家畜PGF2α分泌脉冲的模式有所差异，有研究报道母猪子宫的PGF2α脉冲间隔为6～8 h。对于PGF2α在母猪发情周期中黄体溶解能力的研究开展了一系列的研究，目的是建立一个发情和排卵同期化的方案。最早的研究发现，在发情周期的第10天，每个子宫角中应用0.1或2.5 mg的PGF2α不能降低血浆孕酮水平。许多其他研究也表明单次注射PGF2α只能在发情周期的12 d之后诱导黄体溶解。这些结果与体外研究的数据相一致，表明应用PGF2α降低孕酮分泌是从第12天开始的(87%)，对第9天的黄体无效。然而有趣的是，通过多次注射PGF2α可以更早地诱导黄体溶解。有研究表明，从母猪发情周期的第5天到第10天，每12 h注射25 mg地诺前列素可以诱导原本认为不具备黄体解体能力的黄体出现黄体溶解，而且从发情周期的第10天开始四次注射（每12 h注射一次）PGF2α类似物，要比单次注射更能够引起黄体溶解。从排卵后第7天开始，在香猪肌肉中两次间隔12 h注射3.0 mg氯前列烯醇，同样能诱导黄体溶解。

排卵前的LH峰会使卵泡内的前列腺素的合成增加，同时激活胶原蛋白酶和弹性蛋白酶，最终导致卵泡破裂。有研究报道对PMSG处理后的后备母猪注射前列腺素及其类似物可以使其排卵时间提前12 h。这些研究表明外源性的前列腺素可通过引起卵泡破裂，从而达到提前排卵的目的。

2.4 PGF2α在维持母猪妊娠中的作用

在发情后14 d未孕母猪会有黄体溶解性PGF2α间歇性释放。PGF2α和对黄体起保护作用的PGE2在子宫内膜生产，PGE2对于PGF2α适当的比例可以成功维持母猪妊娠。PGF2α的子宫内膜的含量在怀孕母猪中有明显的变化，在10～11 d处于最低水平，紧接着在第12天增加42倍，之后该含量在整个妊娠阶段维持。对于猪来说，胚胎阻断PGF2α的黄体溶解能力的机制是基于胚泡分泌的雌二醇，协同泌乳素，使子宫内膜分泌的PGF2α更改方向进入子宫腔而不是子宫静脉。虽然雌二醇在母猪妊娠识别方面的主要作用是在子宫水平抵抗黄体溶解性，减少PGF2α分泌到子宫脉管系统，但不能被排除其通过减少黄体细胞PGF2α受体浓度导致的直接抗黄体溶解作用。有数据显示相比发情期的母猪，在怀孕或假孕的第12天，PGF2α受体减少。因此，PGF2α受体数量的减少与母猪的妊娠识别有关。

3 前列腺素及其类似物在养猪生产中的应用

3.1 注射前列腺素及其类似物诱导母猪同期分娩

由于前列腺素及其类似物具有溶解黄体的作用，所以它被广泛的用于诱导母猪的分娩，使猪群的生产能够同期化。目前，我们对前列腺素及其类似物终止妊娠的机制还不是很了解，并且这种作用在物种之间存在较大的差异。猪和山羊妊娠的维持需要有功能的黄体才能实现，而在其他物种由于其孕酮来源的变化而有所不同。比如马和牛在妊娠170 d和200 d时胎盘会产生孕酮来维持妊娠，在此之前注射前列腺素会引起黄体溶解，并导致妊娠终止。在母猪上，妊娠后期的母猪肌肉注射一定剂量的前列腺素及其类似物后，能够成功地诱导母猪启动分娩。多数的研究表明超过80%的母猪在妊娠112～114 d肌肉注射前列腺素或其类似物会在36 h后开始分娩。

另外，注射方式也对诱导分娩有较大的影响，使用阴户注射前列腺素及其类似物，会使诱导发情的效应提高10%。这可能是由于母猪生殖道的脉管系统相互连通，前列腺素可通过微循环进入到卵巢发挥生理作用，并且这种途径没有通过肝脏的代谢，所以具有更大的生理功能。此外，单次注射前列腺素及其类似物诱导分娩失败可能与黄体溶解不完全有关，即黄体溶解启动后，外周血液中孕酮浓度开始下降，但紧接着黄体功能恢复，妊娠继续维持，这种情况可以通过2次注射（间隔6 h）前列腺素及其类似物，来减少诱导分娩失败的几率。通过优化试验方案，使用母猪后海穴2次注射前列腺素及其类似物，可以在减少使用剂量的情况下，使得诱导分娩成功的几率大幅提高。

3.2 输精时注射前列腺素及其类似物提高母猪繁殖性能

有人报道在输精时注射前列腺素或将其输入到子宫颈，有助于提高分娩率和产仔数。尽管受孕的时间在不同场有所不同，但这种方法在受精能力较弱的夏季却有较好的表现。有人认为通过子宫颈输入前列腺素及其类似物能够引起子宫平滑肌的收缩，从而使精子能够迅速地到达受精部位。在夏季输精时注射前列腺素及其类似物可以提高受胎率和产仔数。在母猪发情后12 d以后可使用前列腺素对其进行发情同期化处理，这可以使得母猪群有节律的生产。

3.3 前列腺素及其类似物注射对母猪发情和行为学的影响

在母猪发情周期的12 d前诱导黄体溶解的方法可以使母猪正常发情配种后的母猪成为假孕的母猪，这种动物模型可以用来研究早期胚胎与子宫的信号识别。此外，这种方法在青年母猪的黄体上表现出更为有效的溶解能力，可以在后备母猪2～3个情期后使其发情同期化。尽管有研究表明提高注射前列腺素的剂量能够成功地使处于发情周期12 d以前的黄体溶解，但我们仍不推荐把这种方案作为常规的处理方法来应用。

有研究表明，围产期内注射前列腺素能够刺激母猪产生更多的母性行为，如单独离开群体用稻草筑巢等。此外，产后注射前列腺素及其类似物也作为母猪减少母猪产后泌乳障碍的预防措施。因为未完全溶解的黄体将导致孕酮浓度的异常升高，从而抑制母猪的泌乳过程。此外，一些研究表明，母猪产后注射前列腺素及其类似物，可使母猪降低一系列的繁殖问题。比如刺激子宫收缩可使母猪尽快排出胎衣，减少子宫内膜炎发生。提高母猪泌乳能力，并有助于子宫的复旧。缩短断奶-发情间隔，改善下一胎次的产仔成绩等。从结果看来，母猪产后注射前列腺素及其类似物可降低一些繁殖问题的发生几率，但我们仍然不推荐将其作为一种常规生产流程来使用。

总的看来，前列腺素及其类似物在母猪上的应用主要有如下的方面：1）预产期前1～2 d，2次注射前列腺素及其类似物（单次注射一半的剂量），使更多的母猪在36 h之内分娩。2）输精配种时注射前列腺素及其类似物，使母猪分娩率提高，但产仔数降低。3）发情周期的12 d以后，单次注射前列腺素及其类似物诱导其黄体溶解，使其在发情同期化。4）发情周期的5～12 d两次或多次注射前列腺素及其类似物，诱导其黄体溶解，使其发情同期化。5）母猪产后注射前列腺素及其类似物，促进母猪胎衣排出和子宫复旧。

略，若有需要请与作者联系）

表1 前列腺素及其类似物不同剂量和注射部位对母猪诱导分娩时间的影响

表2 单次和重复注射前列腺素及其类似物对母猪分泌时间的影响

表3 输精时对母猪注射前列腺素及其类似物对母猪繁殖成绩的影响

2017-02-09)

生物育种能力建设与产业化专项（[2014]2573）

张亮（1982-），男，硕士研究生，主要从事动物繁殖技术的研究，E-mail:zhang_liang1982@163.com