以深静脉血栓形成首发伴脑梗死的未分化结缔组织病1例报告

王 赏， 刘艳茹， 胡文涛， 田 田， 卢 宏

以深静脉血栓形成首发伴脑梗死的未分化结缔组织病1例报告

王 赏， 刘艳茹， 胡文涛， 田 田， 卢 宏

未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue diseases,UCTD)是一种具有全身系统性结缔组织病的某些症状和体征，但又不符合其任一诊断标准的疾病，且病程持续至少3 y。Mosca M[1,2]总结的诊断标准从1999年-2014年不断更新，具有关节痛、雷诺现象、关节炎、白细胞减少、皮肤黏膜病变、贫血、血小板减少等表现及抗ANA抗体阳性具有诊断价值。UCTD对血象的影响常见的是白细胞、血小板或全血细胞减少，其合并血栓形成及脑梗死症状仍未见报道，今予以阐述以提高对此类疾病的认识。

深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是临床常见疾病，除外常见诱因[3]，结缔组织病对DVT的影响，既往报道有从炎症对其影响分析[4]，但是未见UCTD对DVT作用关系的研究。

目前广泛应用的脑梗死TOAST分型众所周知，本文就此对该患者脑梗死的病因进一步分析。

1 临床资料

患者，女，48岁，家庭主妇。因突发言语欠流利、口角流涎1 d入院。入院前日夜间突然出现言语欠流利、口角流涎，无头晕、头痛，无恶心、呕吐，无肢体功能障碍及意识障碍，遂至附近医院，查头部CT示：双侧侧脑室后角条索状高密度影。次晨查头部MRI见：双颞叶、岛叶、额叶皮质及额顶叶皮质下白质多发斑点状DWI高信号，ADC低信号影。为求进一步诊治来我院。既往史：患者1 m前曾因左下肢肿胀、疼痛就诊，查双下肢静脉彩超见左下肢深静脉血栓形成，行“下肢深静脉滤器置入术”，术后给与利伐沙班抗凝治疗。否认高血压、糖尿病、冠心病史等。个人史、家族史、婚育史：无特殊(非月经期)。查体：身高：165 cm，体重：60 kg，BMI：20.04 kg/m2。生命体征平稳，双手输液针眼周围有瘀斑，无睑结膜苍白，心肺查体无异常；腹部无压痛反跳痛，脾脏叩、触诊未诉异常。双下肢无红肿、压痛。神经系统查体：高级皮质功能正常，言语不畅，双侧额纹、眼裂对称，口角右歪，左侧鼻唇沟变浅，示齿、鼓腮不漏气，伸舌居中，悬雍垂无偏斜，四肢肌力、肌张力正常，腱反射正常，深浅感觉正常，病理征阴性，共济试验正常。查血常规：RBC 2.19×1012/L；HGB 79.0 g/L；PLT 83×109/L；WBC 8.60×109/L；红细胞平均体积109.4 fl；平均HGB含量36.2 pg；平均血红蛋白浓度323 g/L；尿常规：隐血()；尿红细胞形态：异常红细胞(%)65%；炎症指标：CRP 86.20 mg/L(0～10)；ESR 69.00 mm/h(0～20)；C3 1.94 g/L(0.9～1.8)；C4 0.29 g/L(0.1～0.4)；凝血功能：PT 20.00 S(8.8～13.6)；APTT 28.90 S(26～40)；D-二聚体14.750 μg/ml(0～0.3)；FDP 116.67 μg/ml(0～5)；抗核抗体(IgG型)1∶320(+)；荧光模型：核膜+胞浆+核点型；抗Ro52抗体强阳性(Ⅲ)；抗SSA52抗体定量>200.00 U/L；甲功及抗体：促甲状腺激素6.70 μI U/ml(0.34～5.6)；抗甲状腺过氧化物酶抗体345.10 IU/ml(0～34)；肝肾功能、电解质、同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12、血糖、血脂、肿瘤标志物、易栓症全套、抗磷脂抗体、Coomb'S试验等均未见异常。胸腹部增强CT示：脾梗死(见图1)。头颈联合CTA、头部MRV、颈动脉彩超、四肢大血管彩超、心脏彩超均未见异常。唇腺(下唇)活检提示：涎腺小叶结构存在，间质内少量炎细胞浸润及间质纤维化。眼科检查：泪液分泌实验：右眼28 mm/5’，左眼27 mm/5’；泪膜破裂实验：双眼10 s；角膜染色阴性。骨穿未见血液系统疾病。结合病史、查体、辅助检查，诊断为：(1)脑梗死；(2)下肢静脉血栓形成滤器植入后；(3)脾梗死；(4)未分化结缔组织病；(5)桥本甲状腺炎。给与利伐沙班抗凝、阿托伐他汀钙片调脂等治疗半月后患者言语功能恢复，口齿清晰，语言流畅，口角流涎症状完全缓解；口角歪斜、左侧鼻唇沟变浅体征趋于恢复；并行下肢深静脉滤器取出术。复查见血小板较前有降低，给与丙种球蛋白冲击、甲强龙静滴、升血小板药物等治疗5 d后可见血小板逐渐回升至72×109/L，后继续给与口服升血小板药物维持治疗。对于脾梗死和自身免疫性甲状腺炎，因患者无不适症状，未进行特殊治疗。在对患者的3 m随访过程中，未见患者病情反复或加重，但仍需要长期随访。

图1 胸腹部增强CT(图中白色箭头示脾梗死)

2 讨 论

本文患者系中年女性，既往无关节疼痛、易感冒发热、反复皮肤苍白青紫潮红等症状，无高血压、糖尿病、心脏病、吸烟、肥胖等常见危险因素，无诱因出现下肢深静脉血栓形成、脑梗死、脾梗死症状，查体发现双手输液针刺部位周围有瘀斑，经检查发现存在血小板减少、中度大细胞性贫血及抗核抗体、抗Ro52抗体、抗SSA52抗体均异常，自出现症状至今，病史<3 y，结合目前应用最多的Mosca M的诊断标准，故诊断为早期UCTD。前人对UCTD的研究，大多聚焦在UCTD的诊断、演变过程以及可能治疗方案等方面，从其发病机制研究的相对较少。Bodolay[5]等发现UCTD存在免疫调节异常和内皮功能障碍。Peter Szodoray[6]的研究显示，活化的T细胞、记忆T细胞、NKT细胞病例组均较对照组增加。Th17细胞[7]发挥其促炎作用，招募中性粒细胞和巨噬细胞向炎症部位聚集。Zold[8]等认为UCTD患者Th17/nTrg及相关细胞因子表达量改变，合适剂量的阿法骨化醇替代治疗可以改善患者的免疫紊乱。Laczik R[9]对31个UCTD患者进行随访，发现炎症和抗核抗体的存在激发了内皮细胞活化、损伤，并促进了UCTD患者动脉硬化的发展。由此可知，多种因素会导致免疫细胞及因子的异常表达，进而导致免疫调节紊乱很可能是UCTD的发病机制。

DVT的常见危险因素，如年龄、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、肿瘤、大型术后及不良生活方式如吸烟、酗酒、久坐、熬夜、肥胖、高脂膳食等，结合病史分析可知本文患者均不存在上述危险因素。

缺血性卒中TOAST分型[10]为：大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他明确病因型、不明原因型。本文患者无呕吐、腹泻、大量出汗、服用强效降压药、蒸桑拿；剧烈、频繁咳嗽(COPD)、体位变化；劳累；医源性操作如心脏导管操作、心脏换瓣膜；感染如发热、头痛等诱因；无高脂血症、房颤等，可知本文患者脑梗死症状的分型可暂排除前3种，UCTD虽然会存在CTD的某些症状体征，但二者并非完全一致，是否能如CTD一样归入其他明确病因型，目前尚无统一说法。

Danieli MG[11]对75个UCTD患者甲状腺自身免疫疾病的回顾性研究发现，其中5例存在细胞学证实的自身免疫性甲状腺炎；对15例患UCTD但无甲状腺抗体阳性及相关症状的患者进行前瞻性研究，发现TSH基础分泌量和TRH刺激后分泌量均高于对照组。由此可知UCTD患者可能存在全身免疫紊乱，同时产生甲状腺自身抗体，出现甲状腺病变。或许可推断，本文患者的自身免疫性甲状腺炎因UCTD导致的全身免疫调节紊乱引起。

根据上述前人经验对UCTD的研究，本文认为UCTD引起的免疫调节紊乱引起内皮细胞等的炎症反应，从而出现DVT、脑梗死、脾梗死、自身免疫性甲状腺炎，但具体机制仍有待于进一步探讨。

3 总 结

综上分析，UCTD很可能是深静脉血栓形成及脑梗死、脾梗死的少见病因，当不明原因发生DVT和脑、脾梗死时，应考虑到UCTD的可能。对于同时出现如雷诺现象、关节痛、皮肤黏膜改变等症状的患者，应及时就诊明确是否存在UCTD，也应预防DVT和脑梗死的发生。

[1]Mosca M,Neri R,Bombardieri S.Undifferentiated connective tissue diseases (UCTD):a review of the literature and a proposal for preliminary classification criteria[J].Clinic Experimental Rheumatol,1999,17:615-620.

[2]Mosca M,Tani C,Vagnani S,et al.The diagnosis and classification of undifferentiated connective tissue diseases[J].J Autoimmunity,2014,48:50-52.

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[4]Tamaki H,Khasnis A.Venous thromboembolism in systemic autoimmune diseases:a narrative review with emphasis on primary systemic vasculitides[J].Vascular Med,2015,20(4):369-376.

[5]Bodolay E,Szegedi G.Undifferentiated connective tissue disease[J].Orvosi Hetilap,2009,150(19):867-872.

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[7]Steinman L.A rush to judgment on Th17[J].J Experimental Med,2008,205(7):1517-1522.

[8]Zold E,Szodoray P,Nakken B,et al.Alfacalcidol treatment restores derailed immune-regulation in patients with undifferentiated connective tissue disease[J].Autoimmunity Rev,2011,10(3):155-162.

[9]Laczik R,Soltesz P,Szodoray P,et al.Impaired endothelial function in patients with undifferentiated connective tissue disease:a follow-up study[J].Rheumatology,2014,53(11):2035-2043.

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[11]Danieli MG,Rossetti L,Fraticelli P,et al.Autoimmune thyroid diseases in patients with undifferentiated connective tissue disease[J].Clinic Rheumatol,2000,19(1):42-46.

1003-2754(2017)06-0553-02

R743.3

2017-04-12；

2017-06-03

(郑州大学第一附属医院神经内科，河南 郑州 450052)

卢 宏，E-mail：luhong_81@yeah.net