鼠神经生长因子联合神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床观察

唐国红，雷克竞（达州市中心医院儿科，四川达州 635000）

鼠神经生长因子联合神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床观察

唐国红＊，雷克竞（达州市中心医院儿科，四川达州 635000）

目的：评价鼠神经生长因子联合神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的临床疗效及安全性。方法：选取2013年1月－2015年1月于我院儿科治疗的HIE患儿150例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各75例。两组患儿均给予纠正低血压、降低颅内压等常规治疗；对照组患儿在常规治疗的基础上给予单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液20 mg加入10%葡萄糖注射液30～50 mL中，ivgtt，qd；观察组患儿在对照组的基础上加用注射用鼠神经生长因子30 μg加入注射用水2 mL中，im，qd。10 d为1个疗程，两组患儿均治疗2个疗程。比较两组患儿的临床疗效，治疗前后的新生儿神经行为测定（NBNA）评分、相关实验室检查指标[白细胞介素10（IL-10）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、超氧化物歧化酶（SOD）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、血管内皮生长因子（VEGF）]水平，以及不良反应和后遗症（随访至1岁）的发生情况。结果：观察组患儿的临床总有效率为86.7%，明显高于对照组的72.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，两组患儿NBNA评分和实验室检查指标水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后第4、7、10天，两组患儿NBNA评分均较治疗前显著升高，且观察组评分显著高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患儿血清IL-10、TNF-α、NSE和VEGF水平均较治疗前显著降低，SOD水平显著升高，且观察组指标显著优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患儿在治疗期间均未见严重不良反应发生。观察组有64例患儿、对照组有60例患儿完成随访，观察组患儿总后遗症发生率为10.9%，显著低于对照组的25.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：鼠神经生长因子联合神经节苷脂治疗新生儿HIE可有效减轻患儿脑组织炎症反应及氧化应激损伤，加速脑组织功能的修复，减少后遗症的发生，且安全性较高。

鼠神经生长因子；神经节苷脂；新生儿；缺血缺氧性脑病；炎症反应；氧化应激

新生儿缺氧缺血性脑病（Hypoxic-ischemia encephalopathy，HIE）是指由围产期各种原因引起的新生儿脑血流量降低或缺氧而导致的脑组织损伤。HIE作为新生儿窒息的主要并发症之一，具有发病率高、致死率高、致残率高等特点[1]。其中，脑组织原发性缺血缺氧损伤及再灌注损伤易诱发钙离子大量释放，进而导致脑组织不可逆损伤，其病理学改变主要包括脑组织水肿、出血、软化、坏死等[2]。HIE发病机制复杂，预后影响因素较多，临床上常表现为惊厥、原始反射异常、呼吸暂停、肌张力增高、嗜睡及抽搐等[3]。目前，对HIE尚无统一的治疗方案，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠作为促进神经细胞再生、保护细胞膜结构、加速神经功能恢复的神经营养因子，已逐渐应用于HIE的治疗，其有效性和安全性已被多项研究证实[4-6]。鼠神经生长因子可促进中枢和外周神经元生长、发育及修复，可有效缓解HIE患儿的临床症状，提高治疗有效率，改善患儿行为神经功能[7]。本研究通过探讨鼠神经生长因子联合单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗新生儿HIE的临床效果，旨在为其临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）符合中华医学会儿科学分会2005年修订的新生儿缺血缺氧性脑病的诊断标准和分度标准[8-9]；（2）胎龄＞37周，出生体质量≥2 500 g；（3）此前未接受任何治疗的初诊患儿；（4）患儿监护人知情同意。

排除标准：（1）宫内感染、先天性畸形者；（2）中枢神经系统疾病患儿；（3）脓毒症、全身炎症反应综合征者；（4）严重颅内出血者；（5）先天性内分泌代谢异常者；（6）存在单唾液酸四己糖神经节苷脂钠或鼠神经生长因子应用禁忌者。

1.2 研究对象

本研究方案经医院医学伦理委员会审核批准后，选取2013年1月－2015年1月我院儿科收治的HIE患儿150例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各75例。两组患儿性别、胎龄、体质量、临床分度、阿氏（Apgar）评分、分娩方式等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1 两组患儿一般资料比较Tab 1 Comparison of general information of children between 2 groups

1.3 治疗方法

两组患儿均给予常规综合治疗措施，包括吸氧（低流量鼻导管或面罩吸氧）、定时监测血糖（测量空腹血糖和餐后血糖）、维持电解质酸碱平衡（依据电解质水平及时纠正电解质紊乱）、控制每日液体入量、纠正低血压、控制惊厥（肌内注射苯巴比妥20 mg/kg，若患儿出现烦躁，可再追加苯巴比妥5 mg/kg）、降低颅内压（静脉滴注15%～25%甘露醇0.5 g/kg，滴注时间为30～60 min）等。对照组患儿在常规治疗的基础上给予单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液（西南药业有限公司，批准文号：国药准字H20093712，规格：2 mL∶20 mg）20 mg加入10%葡萄糖注射液30～50 mL中，ivgtt，qd；观察组患儿在对照组的基础上加用注射用鼠神经生长因子[武汉海特生物制药股份有限公司，批准文号：国药准字S20060051，规格：20 μg（9 000 U）/瓶]30 μg加入注射用水2 mL中，im，qd。10 d为1个疗程，两组患儿均治疗2个疗程。

1.4 观察指标及疗效评价标准

（1）观察两组患儿的临床疗效。疗效评价标准[10]——显效：20 d内患儿呼吸平稳，意识、原始反射和肌张力恢复，惊厥减少；有效：20 d内患儿部分临床症状恢复；无效：20 d内患儿临床症状无改善或恶化。总有效＝显效+有效。（2）记录治疗前后两组患儿的新生儿神经行为测定（NBNA）评分[11]：包括行为能力、被动肌张力、主动肌张力、原始反射和一般评估等5个方面，共20项，满分为40分。＞37分为正常，35～37分为可疑异常，＜35分为异常。（3）观察两组患儿治疗前后相关实验室检查指标水平，包括白细胞介素10（IL-10）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、超氧化物歧化酶（SOD）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和血管内皮生长因子（VEGF）。（4）记录两组患儿治疗过程中不良反应发生情况。（5）所有患儿均随访至1周岁，记录其癫痫、语言障碍、运动障碍、智力落后、严重脑瘫等后遗症的发生情况[12-13]。

1.5 统计学方法

应用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。计量资料以s表示，采用t检验或方差分析；计数资料以例数或率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

观察组患儿的临床总有效率为86.7%，显著高于对照组的72.0%，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

2.2 两组患儿治疗前后NBNA评分比较

治疗前，两组患儿NBNA评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后第4、7、10天，两组患儿NBNA评分均较治疗前显著升高，且观察组评分显著高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表3 两组患儿治疗前后NBNA评分比较（s，分）Tab 3 Comparison of NBNA scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

表3 两组患儿治疗前后NBNA评分比较（s，分）Tab 3 Comparison of NBNA scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

组别观察组对照组t/F P 75 75 n 治疗前15.8±5.4 15.3±5.2 1.65 0.10治疗后第4天26.9±5.0＊22.1±4.1＊11.07＜0.01治疗后第7天36.2±3.4＊31.2±3.6＊15.53＜0.01治疗后第10天38.7±3.3＊35.1±3.1＊12.54＜0.01

表2 两组患儿临床疗效比较[例（%%）]Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.3 两组患儿治疗前后相关实验室检查指标比较

治疗前，两组患儿血清IL-10、TNF-α、SOD、NSE和VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患儿血清IL-10、TNF-α、NSE和VEGF水平较治疗前显著降低，SOD水平较治疗前显著升高，且观察组上述指标水平均显著优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

表4 两组患儿治疗前后相关实验室检查指标比较（s）Tab 4 Comparison of related lab test index levels between 2 groups before and after treatment（s）

表4 两组患儿治疗前后相关实验室检查指标比较（s）Tab 4 Comparison of related lab test index levels between 2 groups before and after treatment（s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

组别观察组对照组n 75 75 tP治疗后165.6±15.7＊139.5±12.5＊15.68＜0.01 IL-10，ng/L治疗前29.2±7.6 28.9±7.5 0.24 0.81治疗后13.3±6.5＊18.3±6.4＊4.75＜0.01 TNF-α，ng/L治疗前85.9±11.2 86.3±12.7 0.20 0.84治疗后45.3±10.3＊57.3±10.8＊6.96＜0.01 SOD，U/mL治疗前112.8±16.8 113.2±17.5 0.25 0.80治疗后185.6±18.3＊145.7±19.6＊12.82＜0.01 NSE，μg/L治疗前24.6±6.2 25.1±5.7 0.51 0.61治疗后10.8±5.1＊15.7±5.5＊5.66＜0.01 VEGF，ng/L治疗前245.8±12.6 247.5±15.7 0.73 0.47

2.4 不良反应

两组患儿均完成整个疗程，治疗过程中均未出现严重的药品不良反应。观察组治疗后第1天有1例患儿出现皮疹，1例出现远端肢体发绀，给予抗过敏治疗及吸氧后均自行消失。对照组治疗后第1天有1例患儿出现轻度发热症状，停药后体温自行恢复正常；治疗后第3天有1例患儿出现低血压，给予积极补液后，血压恢复至平稳状态；治疗后第5天有1例患儿出现轻度发绀症状，给予温箱内吸氧1 h后好转。

2.5 后遗症

两组患儿均随访至1周岁。其中，观察组有64例患儿、对照组有60例患儿成功完成随访。观察组患儿的总后遗症发生率为10.9%，显著低于对照组的25.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患儿各类型后遗症发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表5。

表5 两组患儿后遗症发生情况比较[例（%%）]Tab 5 Comparison of the occurrence of sequela between 2 groups[case（%%）]

3 讨论

新生儿HIE可直接诱发脑组织代谢衰竭，葡萄糖无氧酵解的增加诱发大量酸性物质堆积，引起新生儿脑细胞酸中毒；同时，脑细胞膜上的钠钾泵功能也会受到影响，大量钙离子和钠离子内流，脑细胞中钠、钙离子超载，引起脑细胞水肿及神经元死亡[14]。此外，在大量兴奋性氨基酸和氧自由基的作用下，新生儿脑神经元及血管内皮细胞受到严重且不可逆的损伤，使脑组织微循环发生障碍、血脑屏障通透性增加，进一步加重脑组织水肿，形成恶性循环[15]。

HIE发病机制复杂，在大脑缺血缺氧过程中，会发生一系列变化。在HIE早期或急性期，由于缺血缺氧产生应激反应、对神经细胞的保护作用以及增强免疫调节的共同需要，使血清IL-10水平升高，从而影响神经细胞的分化、生长和生存[15]。IL-10是中枢神经系统调节机体抗损伤和防御的重要因子，是细胞免疫反应抑制剂，属于抗炎性细胞因子，在体外可抑制白细胞和小胶质细胞分泌TNF-α等细胞因子（由单核巨噬细胞分泌，参与机体免疫防御、炎症损伤、休克等病理过程），抑制白细胞聚集和趋化因子的产生，并能减轻大脑缺血后的迟发性损伤[16]。VEGF作为一种多功能的细胞生长因子，参与自身生理和病理情况下的多种生物学反应。正常情况下，VEGF体内含量并不高，但当机体发生如肿瘤、炎症等病变时，其水平会明显升高[16]。NSE是反映新生儿神经元损伤的特异性标志物，在神经细胞死亡时，血液中NSE水平会明显升高[17]。此外，HIE发生时会产生大量氧自由基，且SOD清除氧自由基的功能有所降低，导致脑损伤加重。因此，本研究将IL-10、TNF-α、SOD、NSE和VEGF等作为考察指标，评估患儿体内的炎症反应和应激反应的发生情况。

NBNA评分法是由北京协和医院鲍秀兰教授于1988年创立的新生儿行为神经测定法[18]，经多年临床实践，现广泛用于围生期高危因素（如母亲孕期疾病、不良生活习惯、产科用药等对胎儿的影响）分析及高危儿（如新生儿窒息、高胆红素血症、宫内感染、低出生体质量儿等）的预后评价。该评分方法全面、简便易行且无创伤性，能早期发现轻微脑功能损伤，是评价新生儿脑功能的重要方法，故以此评分作为衡量疗效的指标之一。

目前HIE的治疗药物众多，主要包括氧自由基清除剂、钙离子通道阻滞药、炎症细胞或炎症因子抑制剂、一氧化氮合成酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗药和神经营养因子等。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠是来源于哺乳动物神经细胞膜的中枢神经修复药物，可直接作用于人脑细胞，有效促进脑组织和神经元的发育，发挥预防和治疗脑瘫等作用；同时，该药还可有效修复损伤的脑组织和神经元，增强大脑的学习和记忆功能，减轻头晕、头痛等中枢神经系统症状[4]。张波等[19]发现神经节苷脂能有效降低急性脑损伤大鼠Bax与Bcl-2的比值，同时抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶降解，减少凋亡细胞，进而发挥脑损伤保护作用。张建林等[20]发现神经节苷脂能有效改善急性脑出血患者神经功能缺损与日常生活活动能力。高海光[21]认为神经节苷脂联合高压氧能有效缩短HIE患儿原始反射恢复时间及意识恢复时间，提高治疗效果。本研究结果提示，对照组患儿治疗后NBNA评分明显优于治疗前，血清IL-10、TNF-α、SOD、NSE和VEGF水平也明显改善，充分说明了常规治疗联合神经节苷脂的临床价值。

鼠神经生长因子是一种存在于雄性成年小鼠下颌下腺的多肽链物质，对中枢及外周神经元的生长、发育、修复再生过程具有重要的调控作用。鼠神经生长因子可作用于氧自由基清除系统，提高SOD活性，增强婴幼儿氧自由基清除能力和脑组织抗氧化能力，同时还可以抑制神经细胞的凋亡，进而发挥减轻脑损伤及保护脑组织的作用[22]。吴倩等[23]发现鼠神经生长因子可促进急性脑血管病患者认知功能和运动功能的恢复，且长疗程与短疗程比较，前者可使患者获益更多。

本研究结果显示，观察组患儿的临床有效率、治疗后NBNA评分明显高于对照组，且治疗10 d后的NBNA评分接近于正常水平，表明其脑功能恢复较好。治疗后，观察组患儿IL-10、TNF-α、NSE和VEGF水平明显低于对照组，SOD水平明显高于对照组，总后遗症发生率明显低于对照组，提示两药联用的临床效应明显优于单一用药，这主要是由于两种药物以不同机制发挥脑损伤修复及脑功能保护的作用。同时，两组患儿在治疗过程中并未出现严重的药品不良反应，有不良反应者给予抗过敏治疗及停药处理后均自行恢复正常，这充分说明鼠神经生长因子联合神经节苷脂的安全性较高。

综上所述，鼠神经生长因子联合神经节苷脂可有效减轻HIE患儿脑组织炎症反应及氧化应激损伤，加速脑组织功能的修复，减少后遗症的发生，同时并未增加药品不良反应，安全性较高。然而本研究样本量较小、随访时间较短，且并未对所有患儿的远期预后及不良反应发生情况进行评估，故仍需大样本、多中心、高质量的随机对照研究加以证实。

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（编辑：张元媛）

Clinical Observation of Mouse Nerve Growth Factor Combined with Ganglioside in the Treatment of Hypoxic-ischemic Encephalopathy

TANG Guohong，LEI Kejing（Dept.of Pediatrics，Dazhou Municipal Center Hospital，Sichuan Dazhou 635000，China）

OBJECTIVE：To evaluate clinical efficacy and safety of mouse nerve growth factor combined with ganglioside in the treatment of hypoxic-ischemic encephalopathy（HIE）.METHODS：A total of 150 HIE children in pediatric department of our hospital during Jan.2013-Jan.2015 were divided into control group and observation group according to random number table，with 75 cases in each group.Both groups

routine treatment as correcting hypotension，reducing intracranial pressure，etc.Control group was additionally given Monosialotetrahexosylganglioside sodium injection 20 mg added into 10%Glucose injection 30-50 mL，ivgtt，qd.Observation group was additionally given Mouse nerve growth factor for injection 30 μg added into Water for injection 2 mL，im，qd，on the basis of control group.A treatment course lasted for 10 days，and both groups received 2 courses of treatment.Clinical efficacies of 2 groups were compared as well as NBNA score，the levels of related lab test indexes（IL-10，TNF-α，SOD，NSE，VEGF）before and after treatment，the occurrence of ADR and sequela（following up to 1 year old）.RESULTS：The response rate of observation group was 86.7%，which was significantly higher than 72.0%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in NBNA scores or related lab test index levels between 2 groups（P＞0.05）.On 4th，7th，10th day after treatment，NBNA scores of 2 groups were increased significantly，compared to before treatment；the observation group was significantly higher than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.After treatment，serum levels of IL-10，TNF-α，NSE and VEGF in 2 groups were decreased significantly，compared to before treatment，SOD levels were increased significantly，and the observation group was significantly better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups during treatment.Totally 64 children in observation group and 60 in control group completed follow-up.The total incidence of sequela in observation group was 10.9%，which was significantly lower than 25.0%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：For neonatal HIE，mouse nerve growth factor combined with ganglioside can effectively relieve brain tissue inflammatory reaction and oxidative stress injury，accelerate the recovery of cerebral tissue and reduce the occurrence of sequela with good safety.

Mouse nerve growth factor；Ganglioside；Neonatal；Hypoxic-ischemic encephalopathy；Inflammatory reaction；Oxidative stress

R720.597

A

1001-0408（2017）17-2384-05

2016-07-20

2017-03-31）

＊副主任医师。研究方向：新生儿科。电话：0818-2122551。E-mail：2500189017@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.22