9例原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤临床特点及预后分析

莫钦丽 彭志刚 马劼 姚奕斌 唐中源 吴泽广

作者单位：530021南宁1广西医科大学第一附属医院肿瘤内科

9例原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤临床特点及预后分析

莫钦丽 彭志刚 马劼 姚奕斌 唐中源 吴泽广

作者单位：530021南宁1广西医科大学第一附属医院肿瘤内科

目的探讨原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤（primary testicular diffuse large B-cell lymphoma，PTDLBCL）的临床特征、治疗及预后。方法回顾性分析我院2013年1月至2016年12月确诊的9例PTDLBCL患者的临床资料。结果9例患者中位发病年龄为64岁（50～72岁），以右侧睾丸受累为主；Ann Arbor分期以早期为主，其中Ⅰ期6例，Ⅲ期1例，Ⅳ期2例；细胞来源以非生发中心来源为主，非生发中心B细胞来源7例，生发中心B细胞来源2例；肿瘤增殖指数Ki-67偏高，Ki-67中位数为80%。治疗以手术加术后辅助化疗为主，其中单纯手术治疗1例，手术联合CHOP方案为主的化疗8例。获完全缓解6例，部分缓解2例，疾病进展1例。随访时间5～34个月，存活6例，死亡3例。结论原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤是一组罕见的疾病，复发风险高，一线治疗方案推荐患侧睾丸根治性切除术后联合R-CHOP方案化疗，同时对对侧睾丸及受累野进行放疗及预防性甲氨蝶呤鞘内化疗。

淋巴瘤；原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤；化疗；临床特点；预后

原发睾丸淋巴瘤（primary testicular lymphoma，PTL）是一组罕见的疾病，发病率为0.21～0.26/10万，是60岁以上睾丸肿瘤患者最常见的类型［1-2］。其中原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤（primary testicular diffuse large B-cell lymphoma，PTDLBCL）占PTL 80%～98%［2-6］。目前该病尚无标准的治疗指南，本文通过回顾性分析我院2013年1月至2016年12月确诊的9例PTDLBCL患者的临床特点、治疗、预后因素等，以期加深对此类罕见类型淋巴瘤的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集广西医科大学第一附属医院2013年1月至2016年12月确诊为PTDLBCL的9例患者的临床及病理资料，病理诊断符合2008年WHO淋巴瘤分类诊断标准［7］。收集并记录患者年龄、睾丸受累部位、血清乳酸脱氢酶水平（lactate dehydrogenase，LDH）、Ann Arbor分期、预后指数IPI评分、病理诊断及免疫表型等临床资料，详见表1。

1.2 HE染色及免疫组化检查

标本均用10%福尔马林固定液固定，石蜡包埋，4μm厚切片，行常规HE染色和形态学和免疫组化Supervision染色。免疫组化选择抗体：CD20、CD79a、MUM-1、BCL6、BCL2、CD10、CD117、PLAP、CD30、CD5、CD23、CD3等，观察受体表达和分布，抗体及试剂盒购自迈新生物技术开发有限公司。根据Hans分型分为生发中心性（GCB型：CD10+或CD10-、BCL6+、MUM-1-）和生发中心后性（non-GCB型：CD10-、BCL6+、MUM-1+或CD10-、BCL6-）［8］。

表1 9例原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤患者一般资料

1.3 治疗及随访

治疗方法包括患侧睾丸根治性切除术，术后联合化疗、局部放疗及鞘内化疗。按照淋巴瘤疗效评价标准［9］进行疗效评价，包括完全缓解（CR）、完全缓解/不确定（CRu）、部分缓解（PR）和疾病进展（PD）。进行电话随访，随访从确诊之日始，随访截至2016年12月31日，记录患者的生存状态、复发部位等。

2 结果

2.1 临床特点

9例患者中位发病年龄为64岁（50～72岁），均以患侧睾丸无痛性进行性肿大起病。右侧睾丸受累7例，左侧睾丸受累2例；均无发热、盗汗、消瘦等症状。Ann Arbor分期Ⅰ期6例，Ⅲ期1例，Ⅳ期2例；预后指数IPI评分0～1分6例，3分2例，5分1例；Ann Arbor分期晚期的患者对应的IPI评分在3～5分，其对应的LDH水平亦升高；分期为早期的患者对应的IPI评分为0～1分，LDH水平均在正常范围内。

2.2 病理特点

2.2.1 光镜下HE染色特点肿瘤细胞形态较一致、细胞核大、核仁明显，体积为小淋巴细胞的4～5倍，在睾丸间质中弥漫性浸润性生长（图1）。生精小管可见（图1A），肿瘤细胞可破坏生精小管（图1B），常侵犯脉管、白膜甚至扩散至附睾、精索及睾丸旁组织。

图1 睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤光镜下形态（HE染色，×400）

2.2.2 免疫表型9例B淋巴细胞免疫表型CD20、CD79a均为阳性，CD23、CD3、CD5均为阴性，睾丸精原细胞瘤标记PALP、CD117均为阴性。non-GCB亚型7例（图2），GCB亚型2例，Ki-67表达偏高，中位数为80%。

图2 睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤免疫组化检查（Supervision法，×400）

2.3 治疗及预后

9例均行患侧睾丸根治性切除术，其中单纯手术治疗1例，术后联合化疗8例；一线化疗方案均以CHOP或以CHOP联合方案为主，4例患者联合利妥昔单抗治疗。疗效评估获CR 6例，PR 2例，PD 1例。最长随访时间34个月，存活6例，死亡3例。死亡患者中2例Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期，治疗后未达完全缓解；另1例死亡患者分期为早期，经3个周期CHOP方案化疗后未继续治疗，疾病复发死亡。单纯手术的1例患者年龄＜60岁，分期为早期，IPI评分0分，LDH在正常范围内，Ki-67（60%）为本组最低，截至随访结束未见复发。

3 讨论

3.1 临床特点

本组病例起病年龄多为60岁以上，右侧受累明显多于左侧受累，无双侧同时受累。目前关于睾丸DLBCL发生的位置以及受累部位与预后的关系报道不一致。美国癌症研究所报道769例睾丸DLBCL中左侧睾丸受累占47.1%，右侧睾丸受累占45.9%，且左侧受累较右侧受累预后更差［1］。Cao等［10］对上海复旦大学肿瘤中心32例PT DLBCL患者进行回顾性分析，其中左侧受累13例，右侧受累19例，单因素分析发现左侧睾丸受累是不良预后因素。D eng等［4］报道280例PTDLBCL患者中左侧受累100例，右侧受累110例，但受累部位与预后无关。本组病例以早期、IPI评分为0～1分为主，分析原因可能与疾病病灶表浅，易于早期发现有关。但分期早期的6例患者中仍有1例复发死亡，可见该病复发风险较高。分期Ⅲ～Ⅳ期的患者LDH水平均有不同程度升高，预后不佳，其中3例晚期患者2例因疾病复发进展死亡，尚存活的患者目前有淋巴结受累，带病生存。可见分期晚期、LDH升高、IPI评分3～5分、多个结外部位受累可能是该病预后不良的因素，文献［4，6，10］亦有报道以上因素与PTDLBCL预后不良相关。

3.2 病理特点

本组病例光镜下可见肿瘤细胞弥漫浸润睾丸间质，破坏生精小管、附睾、白膜、睾丸旁组织等，说明该病具有较高侵袭性；主要以non-GCB亚型为主，而有报道这一亚型往往提示预后不良［11］；肿瘤增殖指数Ki-67≥60%，亦提示肿瘤侵袭性较强。non-GCB亚型为主及Ki-67高表达的病理特征与国内外大宗病例报道结果一致［1，5-8］，这两个因素可能是该病预后不良的另一个重要原因。近年报道，双打击淋巴瘤及双表达淋巴瘤在弥漫大B细胞淋巴瘤中的出现提示预后较差［12］；2016年NCCN临床指南［13］推荐对于GCB亚型的DLBCL，如出现双表达，建议进行MYC、Bcl2、Bcl6基因检测以明确有无双打击，但双打击或双表达在PTDLBCL中的表达情况，目前缺乏相关报道。

3.3 治疗及预后

关于PTDLBL的最佳治疗策略目前指南尚未明确。Mazloom等［6］回顾性分析MDACC中心75例睾丸DLBCL患者，2000年以后以蒽环类药物为主的化疗联合利妥昔单抗治疗组较1977年至1999年单纯蒽环类药物为主的化疗组患者，其5年总生存期（OS）（86.6%vs 59.3%）和无进展生存期（PFS）（56.3%vs 51.7%）显著提高，而1977年以前未进行蒽环类药物为主化疗组患者5年OS和PFS仅均为15.4%。国际原发睾丸淋巴瘤组织报道［4］，联合利妥昔单抗与不联合利妥昔单抗治疗，5年PFS分别为56%和36%，5年OS分别为48%和34%，5年复发率分别为36%和52%，而预防性对侧睾丸放疗联合鞘内化疗可改善预后，降低复发率，但单因素分析鞘内化疗与预后无关，且不能降低中枢神经系统复发率。一项Ⅱ期临床IELSG-10试验［14］结果表明，53例PTDLBCL患者每21 d 1个周期的R-CHOP方案6～8个周期化疗、甲氨蝶呤鞘内化疗4次、对侧睾丸或受累野放疗，随访65个月，最终5年PFS和OS分别为74%和85%；10例患者复发，其中3例中枢神经系统复发，无对侧睾丸复发。该临床试验取得较好疗效，并显著降低了疾病复发率，尤其是中枢神经系统及对侧睾丸复发率。由此可见，利妥昔单抗联合蒽环类药物为主的化疗并结合对侧睾丸放疗、甲氨蝶呤鞘内化疗应成为PTDLBCL一线治疗方案。

本组病例单纯手术1例，目前随访22个月尚无复发迹象，可能与该患者肿瘤生长缓慢或随访时间较短有关。提示对于不能耐受全身化疗及拒绝化疗的患者，单纯手术治疗可作为选择之一，但必须密切随访。本组病例以一线方案联合利妥昔单抗治疗3例，均达到CR，未联合利妥昔单抗治疗的患者2例获PR，1例PD，可见利妥昔单抗联合CHOP方案化疗可提高治疗反应率，但对于分期较晚的患者，无论有无利妥昔单抗治疗，复发进展风险仍较高。此外，本组采用化疗结合对侧睾丸预防性放疗2例，均达到CR且未见复发，未进行对侧睾丸放疗的7例患者，5例复发，其中不乏分期较早的患者，提示对侧睾丸放疗应成为常规治疗手段。Brouwer等［15］通过对47个队列研究进行总结，发现至少30 Gy剂量的对侧睾丸放疗应作为PTL标准治疗手段之一。本组病例进行鞘内化疗的患者未见中枢神经系统复发，说明鞘内化疗对预防淋巴瘤中枢侵犯有效，但对于脑实质复发的预防作用甚微，大剂量MTX对预防PTDLBCL中枢神经系统复发的疗效目前尚缺乏有效的数据分析，关于大剂量MTX全身化疗对PTDLBCL中枢神经系统复发的预防作用目前一项前瞻性临床试验IELSG-30试验正在进行中［14］。因该病患者多为老年人，化疗耐受性较差，复发率高，新的靶向治疗包括免疫调节治疗如针对MYD88突变的靶向治疗［16］、趋化因子受体CXCR4抑制剂［17-18］、来那度胺［19］、泊马度胺［20］等有待进一步探索以改善疾病预后。

综上所述，原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤是一组罕见疾病，复发率高，结外复发常见，推荐患侧睾丸根治性切除术后联合R-CHOP方案化疗，同时进行对侧睾丸、受累野放疗及预防性甲氨蝶呤鞘内化疗作为一线治疗方案。

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［2016-12-23收稿］［2017-04-13修回］［编辑罗惠予］

Primary testicular diffuse large B-cell lym phoma：series of 9 cases

Mo Qinli，Peng Zhigang，Ma Jie，Yao Yibin，Tang Zhongyuan，Wu Zeguang（Department of Medical Oncology，First Affiliated Hospital GuangxiMedical University，Nanning 530021，P.R.China）

Peng Zhigang.E-mail：Drpzg001@163.com

Objective To analyze the clinical characteristics，outcomes and treatment strategies of a case series of patients with primary testicular diffuse large B-cell lymphoma（PTDLBCL）.M ethods Various clinical parameterswere analyzed in 9 patientswith PTDLBCL diagnosed from January 2013 to September 2016 in our hospital.Results Median age at diagnosis was 64 years（range，50-72）.Cases involvedmainly the right testicle，and cells of origin were non-GCB subtype（7 patients）or GCB subtype（2 patients）. Median rate of Ki-67 expression was 80%.One patient underwent surgery only，while seven had surgery followed by chemotherapy. Six patients showed complete response；two，partial response；and one，progression.Six patients were alive，corresponding to follow-up ranging from 5 to 34months.Conclusion PTDLBCL has high recurrence risk.We suggest first-line treatment involving 6-8 cycles of anthracycline-based chemotherapy and rituximab treatment，central nervous system prophylaxis and contralateral testicular radiation after surgery.

Lymphoma；Primary testicular diffuse large B-cell lymphoma；Chemotherapy；Clinical characteristic；Prognosis

R733

A

1674-5671（2017）03-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.03.10

广西自然科学基金资助项目（02601214007C）

彭志刚。E-mail：Drpzg001@163.com