慢性阻塞性肺疾病和肺癌的新观念

赵明 辛晓峰 宋勇

宋勇，教授、主任医师。南京大学、第二军医大学、南方医科大学博士生导师。现任南京军区南京总医院(南京大学医学院附属金陵医院)呼吸和危重症医学科主任、肺癌综合诊治中心主任。兼任全军呼吸内科专业委员会副主任委员、南京军区呼吸内科专业委员会主任委员、中华医学会呼吸病分会全国委员、江苏省医学会呼吸分会副主任委员(兼肺癌学组组长)、中国临床肿瘤学会(CSCO)理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会全国委员，国际肺癌研究组织(IASLC)会员委员会委员。担任《Translational lung cancer research》杂志(ESCI, PubMed收录)主编，《Journal of Thoracic Disease》杂志(SCI)和《Military Medical Research》杂志(PubMed收录)编委，以及《医学研究生学报》、《解放军医学杂志》、《中国肺癌杂志》、《中华肺部疾病杂志》等多种杂志的副主编和编委。主持和承担国家自然科学基金、国家新药基金、江苏省重点科研基金等多项基金研究课题。以第一作者和通讯作者发表研究论著120余篇、其中SCI论文81篇，主编主译专著7部。以第一完成人获省部级和军队二等奖6项。被遴选为江苏省“333高层次培养人才”、南京军区“334”领军人才培养对象。荣立个人三等功2次，获江苏省医学重点人才、江苏省有突出贡献的中青年专家、南京军区科技英才、南京军区优秀科技人才津贴和中国呼吸医师奖等多项称号和奖励。



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慢性阻塞性肺疾病和肺癌的新观念

New ideas of chronic obstructive pulmonary disease and bronchogenic carcinoma

赵明 辛晓峰 宋勇

宋勇，教授、主任医师。南京大学、第二军医大学、南方医科大学博士生导师。现任南京军区南京总医院(南京大学医学院附属金陵医院)呼吸和危重症医学科主任、肺癌综合诊治中心主任。兼任全军呼吸内科专业委员会副主任委员、南京军区呼吸内科专业委员会主任委员、中华医学会呼吸病分会全国委员、江苏省医学会呼吸分会副主任委员(兼肺癌学组组长)、中国临床肿瘤学会(CSCO)理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会全国委员，国际肺癌研究组织(IASLC)会员委员会委员。担任《Translational lung cancer research》杂志(ESCI, PubMed收录)主编，《Journal of Thoracic Disease》杂志(SCI)和《Military Medical Research》杂志(PubMed收录)编委，以及《医学研究生学报》、《解放军医学杂志》、《中国肺癌杂志》、《中华肺部疾病杂志》等多种杂志的副主编和编委。主持和承担国家自然科学基金、国家新药基金、江苏省重点科研基金等多项基金研究课题。以第一作者和通讯作者发表研究论著120余篇、其中SCI论文81篇，主编主译专著7部。以第一完成人获省部级和军队二等奖6项。被遴选为江苏省“333高层次培养人才”、南京军区“334”领军人才培养对象。荣立个人三等功2次，获江苏省医学重点人才、江苏省有突出贡献的中青年专家、南京军区科技英才、南京军区优秀科技人才津贴和中国呼吸医师奖等多项称号和奖励。

肺疾病，慢性阻塞性； 支气管肺癌； 发病机制

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和肺癌这两种肺部常见疾病的发病率及病死率呈逐年上升，造成了巨大的社会及家庭负担。研究发现COPD患者肺癌发病率明显高于其他患者，提示这两种疾病存在相互联系[1]。明确这两种疾病之间的联系，找到共同点最终控制疾病的发生率及病死率是我们面临的新课题。

一、共同的发病基础

在包括肺癌和COPD的多种肺相关疾病中，吸入空气中的有毒性气体及颗粒，均为重要的致病因素。在众多已知的毒性因素中，香烟烟雾是一种可预防的、被广泛认知对于这两种疾病均有致病作用的因素[2]。COPD和肺癌的联系已经在人种基础研究、肺癌筛查程序、流行病学、病例对照、生物学机制等多种研究中开展[3]。目前报道的肺癌发生率为0.64‰～4.2‰[4]，COPD的发病率为9%～18%[5]。研究表明，持续吸烟能够增加患肺癌及COPD的风险，但是吸烟的大多数人没有发展成肺癌或COPD，表明存在一种或多种因子在调整人体对于诱发疾病风险因子的反应。当人体暴漏于致病因子中时，存在着一些潜在的机制在控制和调整这些反应，当某些功能发生下降时，就有可能导致靶器官的不同损伤并最终导致疾病产生。

二、遗传学和实验胚胎学

多年前，因为COPD和肺癌具有共同的致病因素，所以对这两种疾病是否有家族聚集性存在争议，目前大量的研究表明COPD和肺癌具有家族聚集性[6-7]。Schwartz等[8]概括了基因组学的研究，识别了那些COPD和肺癌潜在的候选基因，证实在COPD和肺癌之间存在共同的相关基因，如位于15号染色体的乙酰胆碱受体CHRNA3、CHRNA[9]。但是，这两种疾病之间的联系不是仅仅有一些共同的基因就能够解释的，即便在最理想的状态下，依靠基因的作用大概只有5%～10%导致COPD和肺癌的发病，因为基因的表达能够被包括环境和种族背景等多种因素来修饰。

在实验胚胎学领域研究中，通过对DNA一些可遗传改变的研究，发现通过DNA的序列改变可以影响最终基因表达的机制，使得通过基因表达被修饰，从而为疾病治疗提供了理论依据。Baylin等[10]认为异常的基因表达和改变的基因表达模式是肿瘤发病的主要特征。目前研究最广泛的是在天然DNA中，以甲基化为基础诱导DNA改变，从而使其结构和功能发生变化。甲基化的DNA能够修饰基因的表达，对于COPD和肺癌的发病具有重要意义。那么，针对DNA甲基化的药物能够使DNA恢复原有的结构和功能，也是其作为治疗COPD和肺癌的药物理论基础。

三、疾病发展的主要机制

对于外界致病因素的刺激，细胞、器官或者全身所参与到刺激所诱发的反应是有限的，这些反应机制中可能一种或多种联合导致了疾病的发生、发展。

1. 炎症和氧化应激反应：COPD是一种以气道慢性炎症为中心过程的慢性疾病，然而系统性的炎症通常导致COPD发展成一种全身性的疾病。系统性的炎症在COPD中的作用机制目前还不完全清楚。目前最大的前瞻性研究是ECLIPSE(evaluation of COPD longitudinally to identify predictive surrogate end-points, ECLIPSE)，研究者们希望能够明确COPD发展的过程[11]。在ECLIPSE研究中发现，COPD患者比非COPD患者(无论抽烟或不抽烟)均有较高的并存疾病发生率，包括咽炎、心律失常、中风、高血压、骨质疏松、糖尿病、胃食管反流病、贫血等。同时对COPD患者的白细胞、白介素-6(interleukin-6, IL-6)和白介素-1(interleukin-1, IL-1)等炎症介质持续监测(基线和1年)发现，大约有近30%的COPD患者这些指标存在持续升高，这些患者都有一个较差的包括加重率和病死率的临床预后。说明COPD患者中存在着持续炎症的亚群，并且持续的炎症与COPD患者的预后相关。Houghton等[12]所作的回顾性研究发现，在肺癌和炎症的研究中也存在类似于炎症和COPD的关系。研究显示，肿瘤分泌促进中性粒细胞内流的蛋白，从而导致促炎症反应发生，表明炎症可能是COPD和肺癌的共同机制之一。Singh等[13]等研究了氧化应激在COPD和肺癌中的潜在联系，发现活性氧族的过度堆积与致瘤性的DNA突变相关联，为氧化应激与COPD和肺癌之间的联系提供了理论依据。核因子2(nuclear factor-like 2, NFE2L2 or Nrf2)是被NFE2L2基因编码的转录因子，它是调控抗氧化反应的关键酶。NFE2L2通过诱导抗氧化应激的基因表达，从而激活体内的自我保护反应，减轻机体在氧化应激相关的包括肿瘤在内的合并症中的损害，研究发现在肺癌和COPD患者中其活性下降[14]。

2. 细胞损伤和修复：COPD和肺癌患者的气道祖细胞在炎症、氧化应激或多种因素作用的机制下，最终导致细胞损伤。器官功能正常的时候，这种损伤能够被修复。这种修复的中心概念即为再生，是通过组织特异性干细胞为基础的再生方式来达到恢复。有效的再生是依赖于产生正常的频率和功能的子细胞来达到完全修复损伤的目的。细胞也可以通过自身来修复，但是此时细胞的频率和功能发生了改变。这是对于损伤最常见的反应方式。在萘损伤气道的大鼠模型中，证实经过修复过程后，气道上皮细胞跟原来相比出现了大小不等的细胞。如果组织通过真正的再生来取代自身修复，那么干细胞的复制能够产生和原组织同样的数量及功能的组织。研究表明，如果具有理想的环境和适宜的刺激，固有干细胞的存在能够在损伤后使肺有效再生，这为肺自身再生提供了理论依据[15]。

3. 细胞衰老和肺部疾病：研究发现，在人类50岁以后常伴随着记忆丧失、骨质疏松、血管疾病、糖尿病等疾病及多种器官功能下降，肿瘤的发生率也逐渐增加[16-17]。但是，大多数疾病都是以细胞数量和器官功能下降为特征的，只有肿瘤是以细胞数量和功能上升为特征。对于这种相反的表现，一般认为是致瘤基因突变导致组织的复制增加来达到修复目的所致[18]。早期，保持相对无癌，可能是因为肿瘤抑制基因的存在，在第二阶段，细胞内通过监视基因来清除和阻止损伤的突变基因。细胞复制的加速是以缩短的端粒为特征，但也同时增加了致癌细胞突变的概率，这些发现在肺癌和COPD中均有报道[19]。另一方面，细胞老化是细胞从有丝分裂期到有丝分裂后期转化不能复制的过程，不同于常见的理解，衰老的细胞代谢反而更活跃并分泌多种细胞活素。例如：被TP53基因编码的肿瘤蛋白53是肿瘤抑制蛋白，也是细胞周期调节的关键酶，参与调控细胞的老化及组织修复[20]。也有一些基因突变后反而能够延长生存期，例如：哺乳动物的雷帕霉素结合点(mammalian target of rapamycin, mTOR)被雷帕霉素抑制后，能够延长小鼠的寿命30%～40%。在COPD中mTOR也是重要的细胞损伤和修复的调节介质[21]。这些证据表明，在COPD和肺癌中，这些加速细胞衰老的作用介质也是潜在的治疗靶点。使用转基因小鼠，Lee等[22]诱导产生了白介素-13(interleukin-13, IL-13)相关蛋白BRP-39，该物质可使小鼠发生大面积炎症、噬红细胞细胞增多症、甲壳酶晶体组织沉积。甲壳酶是18个糖基的水解酶，广泛存在于小鼠和人类。人类循环中也存在YKL-40类甲壳酶蛋白。YKL-40表达的增加，常见于哮喘、炎症性疾病、Ⅱ型糖尿病及肿瘤[23]。该机制参与细胞修复，但在肿瘤和COPD的发病机制中目前的研究较少，或许将成为潜在的共同治疗靶点。

4. 体内微生物的平衡和炎症、肿瘤：人体存在于包括细菌在内的微生物平衡的环境中，这个平衡对于疾病的发生、发展是非常重要的。微生物学和基因组学的联合对于研究我们是谁，我们怎样应对环境的变化具有重要影响。微生物-基因组一个重要的例子是Atherton等[24]对于幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori, HP)的研究。HP存在于人的胃至少有58 000年的历史，Atherton等人发现了HP和胃癌的关系，HP的存在增加了胃癌的发病风险。目前有研究显示，肺部微生物的存在和COPD的发病存在相关性[25]。同时超过90%的香烟中存在大量不动杆菌属、芽胞杆菌属、克雷伯氏菌属等等多种微生物[26]。这些微生物和它们的代谢产物被吸入人体，至少对于部分肺癌和COPD等临床患者造成了影响，但这些微生物学相关的信息还需要继续被进一步研究。

四、未来的方向

COPD和肺癌领域的研究目前已经取得了巨大进步。环境暴漏，尤其是香烟的吸入及燃料的释放在全球范围内均有影响。遗传学研究指出，在COPD和肺癌中存在共同的易感基因。这些基因的功能能够被干预，为研究者们通过调查诱发因素及潜在的治疗干预来控制疾病的发生和发展提供了有力的理论依据。在暴漏于相类似的环境中，一些患者发展成COPD，一些患者发展成肺癌的原因还没有完全明确，需要大量的研究去探索。在这些复杂的疾病中，存在着很多的联系，虽然目前已经进行了了大量的流行病学及临床研究，但是怎样利用这些信息去使患者受益还未解决[27-30]。在炎症和炎症吸收之间的平衡，组织损伤再生和修复的能力，长期的免疫应答及细胞衰老的状态改变都决定了每个个体疾病的发展方向。未来应该融合COPD领域和肺癌领域的资源，最大化理解相关的病理机制，最终为两种疾病的患者提供新的治疗希望。

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(本文编辑：黄红稷)

赵明，辛晓峰，宋勇. 慢性阻塞性肺疾病和肺癌的新观念[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(3)： 247-250.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.001

国家自然科学基金资助项目(81370172)

210002 南京，南京军区南京总医院呼吸内科 第二军医大学南京临床学院

宋勇 ，Email: yong_song6310@yahoo.com

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2017-04-15)