增殖性子宫内膜上皮孕激素受体表达情况

刘颖

摘要：孕激素对子宫内膜细胞的增殖和分化有重要作用，它的生物学作用由孕激素受体介导，因此孕激素受体的水平发生变化会严重影响子宫内膜正常的生理功能和形态。本文探讨孕激素受体及亚型在正常子宫内膜上皮的周期性变化，以及在子宫内膜息肉、子宫内膜增生过长及子宫内膜癌等子宫内膜增殖性病变的变化情况。

关键词：子宫内膜增生；子宫内膜肿瘤；孕激素受体

中图分类号：R711.74 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）14-0036-03

子宫内膜是一种有活力的组织，在整个月经周期受性激素的严格调控，经历着形态学和生理学的循环变化。孕激素和雌激素共同调控子宫内膜细胞在月经周期的增殖和分化，对维持子宫内膜的稳态有重要作用。雌激素促进子宫内膜上皮细胞增殖，同时使内膜基底层发生炎症反应，并使子宫充血，这一作用在排卵时达到高峰，排卵后孕激素水平上升。孕激素可以使子宫内膜上皮细胞雌激素受体表达下降，还可以通过调节某些酶的水平降低雌激素的合成并加速雌激素的代谢[1]。此外雌激素还能诱导子宫内膜上皮细胞某些原癌基因的表达，促进细胞增殖，而孕激素可以拮抗雌激素诱导的原癌基因的转录[1]。孕激素还能影响细胞周期调控分子的表达，直接抑制子宫内膜细胞的增殖并促进其分化[2]。孕激素通过上述途径抑制子宫内膜上皮细胞的增殖，刺激腺上皮和基底细胞分化，使其变为分泌期细胞。如果单一雌激素长期作用于子宫内膜细胞，在没有孕激素抵抗时会加速子宫内膜细胞的增殖，发生子宫内膜增生甚至子宫内膜癌。孕激素的生物学作用是由孕激素受体（progesterone receptor，PR）介导的，因此PR水平的变化对于维持子宫内膜正常的生理功能和形态有重要作用。

1 正常子宫内膜上皮的PR水平变化

PR是配体激活的核转录调节因子，该受体包含多个激活或者抑制基因转录的特殊区域，该特殊功能区通过与转录协同因子相互作用调节PR对靶基因的转录活性。PR至少分为两个亚型PRA和PRB，在某种生理状态可能会使PRA和PRB的比值发生变化，导致孕激素在靶组织中的生物功能发生紊乱。在正常子宫内膜腺上皮中，PR水平在增生期较高，之后持续下降至分泌晚期[2]。采用免疫组化的方法，发现在正常子宫内膜中，在增生期可检测出子宫内膜腺上皮细胞PR免疫反应性为50%，在分泌中期降至20%，在分泌晚期少于5%，在月经期又逐渐开始上升[3]。PRA和PRB两种亚型在正常子宫内膜中也遵循上述变化，在增生期和分泌早期有很高水平，但是在分泌中晚期显著下降[4]。总之，孕激素受体及亚型在正常子宫内膜上皮中按一定规律呈周期性变化，如果该规律发生变化可能会引起子宫内膜病变。

2 非癌性增殖性子宫内膜上皮病变PR水平变化

子宫内膜息肉是女性常见的良性增殖性病变，它的发生与子宫内膜激素受体表达异常有关，有研究发现子宫内膜息肉的形成、复发与PR低表达有关，初发患者息肉组织和复发患者息肉组织的PR表达水平均低于正常子宫内膜组织[5]。此外，一个有关LUD治疗子宫内膜增生的前瞻性病例对照研究，发现对LUD治疗有效的患者子宫内膜发生转归，这类患者子宫内膜组织中PRA和PRB表达水平明显高于LUD治疗后子宫内膜持续增生甚至转化为不典型增生的患者[6]。Pieczynska等人研究发现因无排卵引起的增生期子宫内膜、单纯性增生的子宫内膜、复杂型增生的子宫内膜到不典型增生的子宫内膜，PR水平不断下降，在一些发生不典型增生的子宫内膜组织中甚至检测不到PR[7]。子宫内膜异常增殖细胞中PR的表达水平明显低于正常内膜，且单纯型增生、复杂型增生、不典型增生组织细胞PR表达水平逐渐减弱[8]。

在大多数细胞和组织中调控PR水平的最主要因素是雌激素及雌激素受体，研究发现调控PR基因转录的启动子附近有雌激素反应元件，该元件能与雌激素-雌激素受体复合物结合；此外，雌激素可能会促进PR的表达，而孕激素则会使PR的表达下降[9]。这也解释了在正常子宫内膜中增生早期PR水平开始增加，而到分泌晚期PR水平显著下降。在子宫内膜中，PR水平随着雌孕激素水平的周期性变化而变化，如果其水平发生改变，无论是增加或者降低都会使子宫内膜上皮发生形态学和生理功能的改变。PR水平的升高可能会导致息肉的发生或者子宫内膜增生，但是子宫内膜发生不典型增生时PR水平却显著下降。

3 子宫内膜癌的PR水平变化

研究发现从正常子宫内膜、子宫内膜非典型性增生，最终到子宫内膜癌，PR表达水平逐渐下降，且PR阳性率与子宫内膜癌的发生、发展、转移及预后相关[10]。潘琦文等人收集了40例子宫内膜癌患者的内膜组织，采用免疫组化的方法，发现手术-病理分期I期PR阳性率显著高于III期，组织学高分化PR阳性率显著高于低分化[11]。研究[12]发现子宫内膜癌细胞中甲基化酶水平明显高于正常周期子宫内膜细胞，PR基因的外显子区域存在丰富的甲基化岛，在肿瘤细胞中PR存在异常的甲基化位点，PR基因外显子异常甲基化可能会导致PR基因转录下调或沉默[13]。此外，还有研究报道PR亚型在子宫内膜癌中的分布。研究发现子宫内膜癌细胞中PRA，PRB阳性表达率与正常内膜细胞和不典型增生细胞相比均明显降低，其中只表达PRA或PRA占优势的癌细胞比例高于正常细胞，有较多的肿瘤细胞PRB表达缺失[14]。冯艳等发现耐药子宫内膜癌细胞（Ishikawa）中PRB表达明显下降[15]，如果孕激素作用于缺乏PRB的癌细胞可能会通过激活某些通路使癌细胞的增殖加速[16]。上述研究提示PRB的缺失可能会使子宫内膜细胞向更加恶性的程度发展，同时PRB对于介导孕激素抑制雌激素的促增殖作用可能更为重要。PRA和PRB比值的不均衡，可能会影响孕激素生物活性正常发挥，使PR对相关靶基因的调控出现失常，导致细胞生物学特征的改变甚至发展为肿瘤。

子宫内膜癌细胞较正常子宫内膜上皮细胞PR受体表达明显降低，并且大多数内膜癌细胞只表达PRA或PRB，或者以某一种亚型为主，其中PRB表达下降较PRA更常见。这表明子宫内膜细胞PRB的缺失可能与肿瘤细胞分化程度下降有关，同时PRB对于介导孕激素抑制雌激素的促增殖作用可能更为重要。PRA和PRB比值的不均衡，可能会影响孕激素生物活性正常发挥，使PR对相关靶基因的调控出現失常，导致细胞生物学特征的改变甚至发展为肿瘤[17]。

孕激素受体在正常子宫内膜中是周期性变化的，介导孕激素的生物学功能，使其和雌激素共同调控子宫内膜上皮的增殖和分化。当PR水平发生变化时，会发生多种子宫内膜病变，如子宫内膜息肉、子宫内膜增生症甚至子宫内膜癌。PRA和PRB两种亚型在正常子宫内膜中以相似的水平在月经周期中增加或者减少，但是由于它们功能的差异，如果PR亚型的比例发生变化，可能会影响孕激素生物活性的正常发挥。因此，孕激素受体保持正常的周期性变化以及受体亚型保持一定比例对于维持子宫内膜的正常形态和功能有重要作用。

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编辑/成森