免疫重建炎症综合征眼部病变的研究进展

覃海明+农影星

摘要：高效抗反转录病毒治疗（HAART）的应用，极大降低了人免疫缺陷病毒（HIV）感染者/艾滋病（AIDS）患者并发症的发病率和病死率。然而有部分AIDS患者却出现病情反复、加重、恶化甚至死亡，被称为免疫重建炎症综合征（IRIS）。免疫重建炎症综合征（IRIS）是艾滋病（AIDS）HAART治疗过程中面临的突出问题，本文从IRIS中眼部病变的临床表现、诊断、发病机制、治疗与预防等多方面，对IRIS的眼部病变的研究现状进行综述。

关键词：艾滋病；高效抗反录病毒治疗；免疫重建炎症综合征；眼部病变

中图分类号：R512.91；R771.3 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）14-0026-03

随着我国获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunodeficiency syndrome，AIDS）的防治工作不断深入，高效抗反转录病毒疗法（highiy activeantiretroviral therapy，HAART）越来越广泛地应用，HIV/AIDS患者在重获健康的同时却自相矛盾地在治疗前几个月出现病情反复、加重、恶化、甚至危及生命，这种现象被称为免疫重建炎症综合征（immunereconstitution inflammatory syndrome，IRIS）。随着HAART治疗患者人数的不断增加，IRIS的发病率也逐渐增高，IRIS也成为HIV/AIDS的治疗过程中突出的问题。近年来，人们对IRIS眼部病变的临床表现、诊断、发病机制、治疗与预防等多方面做了大量而深入的研究，使人们对IRIS的眼部病变有了更深刻的认识。

1 IRIS眼部病变的临床表现

IRIS的临床表现呈现多样性，通常难以诊断是IRIS还是机会性感染。在发生IRIS病例中包括矛盾性IRIS及暴露性IRIS，前者为接受治疗前已合并机会性感染，HAART治疗后出现临床症状的恶化；后者为治疗前无相关感染表现，治疗后出现不典型的炎症反应。根据感染性致病菌或非感染性因子的不同，分为感染相关性IRIS及非感染相关性IRIS，常见的与感染相关的IRIS病原菌包括：结核杆菌、非典型分枝杆菌、隐球菌、疱疹病毒、巨细胞病毒及肝炎病毒等。巨细胞病毒性视网膜炎（cytomegalovirusretinitis，CMV）是AIDS患者晚期眼部最常见的机会性感染，约占30%[1]。CMV视网膜炎的诊断基于临床表现并形象地描述为“奶酪加番茄酱”或“披萨馅饼眼底”，爆发型或水肿型（fulminate form）表现为视网膜后极部的密集融合的出血、渗出、视网膜血管鞘和视网膜坏死灶。慵懒型或颗粒型（indolent form）表现轻微，出现周边眼底受损、出血少见[2]。病变早期FFA表现为黄白色视网膜坏死及出血区荧光遮蔽，病变区内血管荧光素渗漏，随着时间延长荧光增强，部分血管壁着染。病变晚期，病变区域不同程度荧光素渗漏[3]。IRIS的眼部病变主要由巨细胞病毒感染所致，CMV视网膜炎患者在接受HAART后免疫功能重建时出现前节及后节的炎症反应[4]。主要表现为玻璃体炎及后节的并发症，黄斑囊样水肿伴或不伴黄斑前膜[5]，玻璃体炎可表现为短暂一过性玻璃体浑浊；也可表现为持续性玻璃体浑浊。另外，还有部分患者表现为视网膜新生血管膜，视乳头炎、视神经萎缩、视网膜脱离及增殖性玻璃体视网膜病变[6]。眼前节表现为持续的前房内炎症反应，伴有虹膜粘连及继发性白内障[7]，包括前囊膜及后囊膜下白内障，其他少见并发症为视乳头上新生血管、玻璃体黄斑牵拉综合征，霜样树枝视网膜血管炎[8]，IRIS的眼部炎性反应的强度远远超出典型的CMV视网膜炎。另外，最近研究认为自身免疫应答相关IRIS也是免疫重建炎症综合征的一种表现形式，即对自身抗原的应答，文献[9]报道较少。

2 IRIS眼部病变的诊断

关于IRIS诊断标准目前尚未统一，目前广泛应用Shelburne等[10]在2006年制定的标准：①HIV感染者；②接受有效的HAART治疗，并有证据显示HIV-1RNA载量由基线下降或CD4+T淋巴细胞由基线升高；③临床表现为炎症过程的体征；④排除以往确诊的机会性感染、新的机会性感染或药物毒性反應。接受HAART治疗的患者如出现眼部炎症反应，需要排除合并感染（如梅毒）、药物毒性反应或药物的相互作用等。CD4+T淋巴细胞计数及HIV病毒载量的检测可以辅助IRIS的诊断。蓝珂[11]、赵平森[12]等研究表明基线CD4+T淋巴细胞计数水平影响IRIS的发生，其中CD4+T淋巴细胞低于50个/μ1的患者发生IRIS的居多。在IRIS过程中，血浆HIV-IRNA的迅速下降可能会更早预测IRIS的发生[13]。

3 发病机制

目前关于眼免疫重建炎症综合征的确切机制并不明确，推测可能为机体对眼内存在的巨细胞病毒抗原的免疫反应。巨细胞病毒性视网膜炎可以打破血眼屏障，使炎细胞迁移至眼内，促进了眼免疫重建炎症反应的发生[14]。

3.1感染性或非感染性抗原的存在

不管是由感染性或非感染性抗原引起；抗原刺激的存在对IRIS的发生是肯定的。机会感染的抗原符合可能是IRIS的危险指标[4]。

3.2 HAART后抗体免疫功能的变化

IRIS的发生与CD4+T淋巴细胞密切相关，有研究认为IRIS正常发生在免疫功能严重缺陷的患者，即CD4+T淋巴细胞计数越低，患者在开始HAART发生IRDS的可能性越大[15]。最明显的一个危险因素CD4+T淋巴细胞的百分比低于10%及绝对数低于100的患者，杨娅玲等[3]报道，CD4+T淋巴细胞计数低于100个/μ1是巨细胞病毒视网膜炎高危因素。

调节性T细胞在IRIS中扮演主要角色，调节性T细胞抑制效应性CD4+和CD8+T细胞的功能。由此限制对微生物抗原的过度免疫应答[16]。Th1与Th2失衡可能与IRIS有关，研究发现，开始HAART后导致Th2向Th1应答的转变[17]，而天然免疫在IRIS发生也有作用，有研究发生与不发生IRIS的患者相比，发展为IRIS的患者产生了大量的促炎性因子及更高的LPS水平[18]而LPS主要作用于天然免疫细胞，通过与TLR-4的结合激活天然免疫细胞，引起大量的细胞因子分泌，可能由此导致IRIS的发生。

4 治疗与预防

目前对IRIS的治疗尚没有特别有效的方法，对其治疗主要依靠临床医生的经验，对其治疗的关键是精确的诊断及排除一些药物不良反应和新的机会性感染[19]。在HAART治疗前彻底筛查活动的机会性感染，对于IRIS的预防是非常重要的。IRIS的治疗应在排除其他可能性后进行[4]。眼部发生的IRIS，对于症状较轻的患者，眼部局部滴用糖皮质激素眼滴液或给予全身糖皮质激素治疗，可在短期内有效控制炎症反应，改善黄斑水肿提高视力[20]，一但出现巨细胞病毒性视网膜炎就立即治疗，可给予2～3 w强化导入治疗，直到病变处有瘢痕形成，治疗首选缬更昔洛韦，口服2片（450 mg/片），2 次/d，如对缬更昔洛韦不能耐受或出现耐药，可考虑静注膦甲酸钠，90 mg/kg静脉注射，2 次/d，使用3 w后，改为口服更昔洛韦[21]。大部分情况下，IRIS在控制机会性感染后，病程都是自限性的，没有必要停止HAART。但对于某些后果严重的IRIS，如巨细胞病毒性视网膜炎导致的失明，则必须暂时停药，优先治疗机会性感染[22]。为预防机会性感染，如果连续接受3～6个月HAART，患者的CD4+T细胞计数每月仍高于100～150个细胞/mm3，可以终止CMV视网膜炎的长期维持治疗[2]。

玻璃体内注射曲安奈德对于眼IRIS，尤其合并黄斑水肿的患者治疗有效，对于眼部其他的并发症，如白内障、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜前膜等可采用相应手术治疗，但是此类患者术后可能合并较其他患者更长时间的慢性炎症反应，因此给予糖皮质激素治疗的时间较其他患者更长[23]。对于部分渗出性视网膜脱离，Ruiz等利用贝伐单抗玻璃体腔注药，改善视网膜下积液提高了患者视力[24]。

李丹等报告，IRIS经过规律的治疗，患者眼部病变虽然能够控制，但患者视力与IRIS发病前对比，视力明显下降[25]，眼部IRIS对患者视力功能有很大影响，对患者的生存质量是至关重要的，积极有效地预防IRIS发生非常重要。有些中医治疗可提高HAART时的免疫重建成功率，国内李钦等报告，长期服用扶正抗毒丸对接受HAART患者的临床症状和体征明显好于单纯HAART治疗者，可有效提高患者后期接受HAART的免疫重建成功率，可减少不良反应发生率[26]。闻颖等发现，先占性抗病毒治疗可增强HAART后CD4+T细胞重建，明显缩短阳性CMV血症的持续时间，这将大大减少CMV相关器官损害的发生[27]。在HAART治疗中，对于CD4+T淋巴细胞计数低于200个/μ1的患者仍需每3个月行检眼镜检查，随着免疫功能的重建，检眼镜检查间隔时间可延长[21]。

IRIS的出现并不意味着HAART治疗的失败，而是随着抗体免疫功能的恢复，重新开始发生免疫应答[13]。在HAART治疗前，更重要的是预防IRIS的发生，2015年更新的指南中取消了CD4+T细胞的限制，认为所有HIV感染者都应接受抗病毒治疗，尽早地开始HAART，避免CD4+T细胞过低引发一系列连锁反应，是预防IRIS发生的最重要手段[22]， IRIS主要发生HAART开始后的2～3个月内，这段时间要严密跟踪随访，对发生IRIS的患者做好早先发现并治疗。

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