原发性甲状腺淋巴瘤的诊断及临床分析

谢 勇，刘雯静，刘跃武，王文泽，王梦一，刘洪沨，李小毅，高维生

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1基本外科 2病理科，北京 100730



·论 著·

原发性甲状腺淋巴瘤的诊断及临床分析

谢 勇1，刘雯静1，刘跃武1，王文泽2，王梦一1，刘洪沨1，李小毅1，高维生1

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1基本外科2病理科，北京 100730

目的 总结原发性甲状腺淋巴瘤不同亚型的诊断特征及临床预后，提高诊断和治疗的水平。方法 回顾性分析了北京协和医院1998年1月至2014年12月收治的27例原发性甲状腺淋巴瘤患者的临床资料，其中病理类型不能分类的B细胞淋巴瘤5例，黏膜相关性淋巴瘤(MALT) 9例，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL) 12例，T细胞淋巴瘤1例。结果 27例患者中，21例(77.8%)为无痛性颈部肿大。7例行术前穿刺病理检查的患者中，2例(28.6%)回报可疑淋巴瘤；其中，3例DLBCL的淋巴瘤阳性回报率为66.7%，3例MALT为0，1例不能分类的B细胞淋巴瘤为0。25例行术中冰冻检查的患者中，16例(64.0%)回报为淋巴瘤或不除外淋巴瘤，其中不能分类的B细胞淋巴瘤阳性率66.7%，MALT阳性率77.8%，DLBCL阳性率58.3%，T细胞淋巴瘤阳性率为0。所有患者总体生存期估值为(89.3±12.4)个月，总体5年生存率为61.6%。合并淋巴瘤相关症状患者的生存期估值为31.6个月，明显短于无相关症状的97.9个月(P=0.032)，年龄、性别、肿瘤直径、肿瘤分期、国际预后指数、气管狭窄、乳酸脱氢酶水平、手术肿瘤残留、病理分型等因素对生存期估值的影响无统计学意义(P均>0.05)。结论 DLBCL穿刺病理阳性率最高，MALT冰冻病理阳性率最高，术中冰冻病理的恶性诊断率高于术前穿刺病理。合并淋巴瘤相关症状可能为预后的不良因素。

甲状腺淋巴瘤；病理；术前诊断；预后

ActaAcadMedSin，2017,39(3)：377-382

原发性甲状腺淋巴瘤是较为罕见的甲状腺恶性肿瘤，约占所有甲状腺恶性肿瘤的5%，在结外非霍奇金淋巴瘤比例小于3%[1]。根据病理可分为不能分类的B细胞淋巴瘤、黏膜相关性淋巴瘤(mucosa associated lymphoid tissue lymphoma，MALT)、弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)及T细胞淋巴瘤。以往研究对其各亚型的诊断特征及临床预后报道较少，本研究总结了原发性甲状腺淋巴瘤不同亚型的诊断特征及临床预后，以期为今后的临床诊断和治疗提供帮助。

资料和方法

资料来源 1998年1月至2014年12月在北京协和医院收治的甲状腺淋巴瘤患者，入选标准：(1)年龄大于14岁；(2)病理诊断为甲状腺非霍奇金淋巴瘤；(3)病变以甲状腺为主要或唯一累及部位。共入选有完整随访资料的甲状腺淋巴瘤患者27例，其中，男12例，女15例，男女比例为1∶1.25；中位发病年龄57岁(16～81岁)，大于60岁患者15例(55.6%)。23例(85.2%)患者合并桥本氏甲状腺炎。7例患者术前接受了超声引导下活检穿刺病理检查。6例患者行甲状腺活检术，2例行甲状腺峡部切除术，11例行单侧甲状腺切除术，7例行双侧甲状腺切除术，1例行双侧甲状腺切除及气管造瘘术。24例患者术后根据病理结果常规采取化疗；3例未接受化疗，其中2例因为高龄且全身情况不耐受，1例因为患者不接受化疗。3例病理为DLBCL的患者接受了化疗及放射治疗。术后随访生存分析的观察起点为接受手术的日期，观察终点为最后一次随访记录或患者死亡。平均随诊时间(36.4±26.9)个月(1～126个月)，其中除死亡病例外，有4例患者随访时间少于2年。

方法 收集以下资料：(1)病史及体格检查；(2)血生化指标、脑脊液穿刺、骨髓穿刺、超声检查、消化道造影、全身CT检查、骨核素显像和PET-CT等辅助检查。回顾性分析所有患者的一般信息、临床表现、诊断方法、临床分期、病理特点、治疗方式、复发和预后等资料，淋巴瘤的预后及疾病分期分别采用国际预后指数(international prognostic index，IPI)及Ann Arbor病理分期。

统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件，单因素分析采用χ2检验、Fisher确切概率法或t检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

临床症状 27例患者中，21例(77.8%)表现为无痛性颈部肿大，其中14例(51.9%)有半年内颈部肿物迅速增大的特征；8例(29.6%)表现为由于肿大继发压迫造成的憋气；4例(14.8%)存在声音嘶哑；3例(11.1%)有吞咽困难。少数患者合并淋巴瘤相关症状，包括：局部疼痛2例(7.4%)，体重下降2例(7.4%)，发热1例(3.7%)，乏力1例(3.7%)，11例(40.7%)患者的血乳酸脱氢酶高于正常。

手术中肿瘤切除情况 27例患者中，术中完全切除肿瘤12例，手术中肿瘤有残留15例。在残留的部位上，除8例活检及峡部切除减压手术外，2例为对侧病变未切除，3例为气管有肿瘤残留，2例为胸骨及锁骨下方残留肿瘤。

病理结果及分期 7例患者术前行穿刺病理检查，2例(28.6%)回报可疑淋巴瘤；其中，3例DLBCL患者的穿刺病理结果分别为可疑淋巴瘤2例，淋巴组织增生、轻度异型性1例；3例MALT患者的穿刺病理结果分别为淋巴细胞1例，坏死淋巴组织1例，少数坏死的瘤组织及淋巴组织1例；1例不能分类的B细胞淋巴瘤患者的穿刺病理结果为恶性肿瘤。DLBCL患者穿刺病理回报为可疑恶性肿瘤的占66.7%，其中可疑淋巴瘤占66.7%。MALT患者的穿刺病理回报为可疑恶性肿瘤的占33.3%，其中可疑淋巴瘤占0。不能分类的B细胞淋巴瘤患者的穿刺病理回报为可疑恶性肿瘤的占100%，其中可疑淋巴瘤占0。

25例患者行术中冰冻检查，其中，12例DLBCL患者的冰冻病理结果分别为淋巴瘤5例，不除外淋巴瘤2例，恶性肿瘤2例，淋巴组织增生1例，未分化癌1例，甲状腺癌、可能为低分化癌1例；9例MALT患者的冰冻病理结果分别为淋巴瘤5例，不除外MALT 2例，坏死组织1例，淋巴聚集1例；3例不能分类的B细胞淋巴瘤患者的的冰冻病理结果分别为淋巴瘤2例，分化极差的癌1例；T细胞淋巴瘤患者的的冰冻病理结果为淋巴样细胞、未见甲状腺。DLBCL患者冰冻病理回报为可疑恶性肿瘤患者共11例(91.7%)，其中可疑淋巴瘤7例(58.3%)。MALT患者冰冻病理回报为可疑恶性肿瘤患者7例(77.8%)，均为可疑淋巴瘤。3例(100%)不能分类B细胞淋巴瘤患者冰冻病理回报均为可疑恶性肿瘤，其中2例(66.7%)为可疑淋巴瘤。

术后石蜡病理结果显示，27例患者中，5例为不能分类的B细胞淋巴瘤，9例为MALT，12例为DLBCL，1例为T细胞淋巴瘤；临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者分别有7、10、0、10例，Ⅰ、Ⅱ期共占63.0%；IPI为0、1、2、3、4、5的患者分别为3、12、4、1、6、1例。

随诊情况 随诊过程中有7例患者死亡，其中，男4例，女3例；6例为术后24个月内原发疾病相关死亡，1例为术后60个月原发疾病复发死亡，中位生存时间11个月(0.5～60个月)。20例未死亡患者中有2例复发，均为女性，复发时间分别为5和17个月，复发部位分别为纵膈和膈顶。所有患者的总体生存期估值为(89.3±12.4)个月，总体5年生存率为61.6%(图1)。

单因素总体生存分析 对年龄、性别、肿瘤直径、肿瘤分期、IPI、气管狭窄、LDH、手术肿瘤残留、病理分型和淋巴瘤相关症状等因素的总体生存分析结果显示，存在淋巴瘤相关症状患者的生存期估值为31.6个月，明显短于无淋巴瘤相关症状的97.9个月(P=0.032)；其他因素对生存期估值的影响无统计学意义(表1)。

各亚型特点 不能分类的B细胞淋巴瘤、MALT和DLBCL患者的平均发病年龄分别为(59.6±7.51)、(63.2±4.68)和(61.1±3.64)岁，差异无统计学意义(P=0.887)；T细胞淋巴瘤患者发病年龄为16岁，远远低于前3个亚型，由于仅有1例，暂时无法进行统计学比较。DLBCL患者较MALT患者有更多的相关淋巴瘤症状(33.3%比11.1%，P=0.338)，更短的生存时间(36.3个月比48.9月，P=0.327)和更高的病死率(33.3% 比 0，P=0.104)，MALT患者无肿瘤相关死亡，然而由于病例数较少，尚无统计学意义。

讨 论

研究显示，原发性甲状腺淋巴瘤以女性为多发[2]，本研究也有类似结果，男女比例为1∶1.25。发病年龄多为50～70岁[3]，本研究中发病年龄为16～81岁，中位发病年龄为57岁，其中55.6%患者大于60岁，与之相似。

本组资料显示，有84.6%的患者合并桥本氏甲状腺炎，提示两种疾病之间存在较高的相关性，与Chai等[4]的研究结果一致。对于两者的关系，Ahmed等[5]认为桥本氏甲状腺炎患者有更高的风险患甲状腺淋巴瘤，桥本氏甲状腺炎患者比正常人群的甲状腺淋巴瘤风险增加60～80倍。也有临床桥本甲状腺炎患者在随诊过程中发现甲状腺淋巴瘤的报道[6]。病理学也有证据支持从桥本氏甲状腺腺炎到MALT到DLBCL的一系列渐进的变化过程[7]。

图 1 总体生存曲线

Fig 1 Overall survival curve

表 1 单因素总体生存分析

IPI：国际预后指数；MALT：黏膜相关性淋巴瘤；DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；LDH：血清乳酸脱氢酶

IPI：international prognostic index；MALT：mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma；DLBCL：diffuse large B cell lymphoma；LDH：serum lactate dehydrogenase

临床表现最常见为进行性增大的颈部肿物，部分伴有短时间内迅速变大的特点[3]。本组27例患者中，21例存在无痛性颈部肿大，占77.8%。少数伴有如呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑等压迫症状，也有表现为疼痛、发热及体重下降等淋巴瘤相关症状。

甲状腺淋巴瘤常需要和甲状腺炎、甲状腺良性肿瘤和未分化癌相鉴别。由于甲状腺淋巴瘤在临床症状、查体及超声等辅助检查方面尚无特异性指标，所以术前确诊困难。笔者的经验是对年龄偏大患者，既往合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎，短期内甲状腺结节迅速增大，出现喉返神经麻痹、气管受压、发热及体重下降等症状，应高度警惕甲状腺淋巴瘤，需要考虑行进一步病理学检查明确诊断。

细针穿刺活检具有微创、快速、准确的特点，已经成为甲状腺结节诊断的常规项目。然而对于甲状腺淋巴瘤，这项诊断方法的作用却有限。本组有7例患者行术前穿刺病理检查，病理结果回报为可疑恶性肿瘤共4例，占57.1%，其中可疑淋巴瘤2例，占28.6%。分析原因为穿刺活检细胞量小，对桥本氏甲状腺炎、甲状腺淋巴瘤的病理学区分困难。文献报道其诊断甲状腺淋巴瘤的准确率仅有60%[8]。也有报道采用检测B细胞免疫球蛋白重链的诊断方法增加准确率[9]，目前尚未得到广泛应用。所以细胞学检查多用于初始检查，继而应用粗针活检或手术活检明确诊断[10]。然而粗针活检的缺点在于难以对整个肿瘤进行取材，尤其对于合并MALT及弥漫大B细胞的肿瘤。所以手术取材活检在短时间能仍然难以取代[11]。

本组共有25例患者行术中冰冻检查，21例(84.0%)为恶性肿瘤，16例(64.0%)为淋巴瘤或不除外淋巴瘤，其诊断准确率远远高于细针穿刺活检。少数患者冰冻活检与石蜡病理仍存在不相符合，是由于在病理诊断上，部分不典型的甲状腺淋巴瘤很难与未分化癌、桥本氏甲状腺炎相鉴别。甲状腺高级别淋巴瘤与未分化癌形态相似，常需要通过免疫组织化学检查细胞角蛋白和白细胞共同抗原等加以区别。更加困难的是在合并桥本氏甲状腺炎的标本中区分MALT和滤泡性淋巴瘤，需要进行免疫组织化学检查及免疫球蛋白M重链染色区分MALT和浆细胞性肿瘤。在桥本氏甲状腺炎及淋巴瘤中均能发现特征性的浆细胞分化、滤泡克隆化和淋巴上皮病变，而免疫组织化学检查中存在中心细胞样细胞及免疫球蛋白PCR克隆带可以帮助MALT的诊断[12]。

本组有1例甲状腺T淋巴瘤男性患者，病情进展快速，虽然进行了手术及化疗，生存期仅0.5个月。大多数甲状腺淋巴瘤是B细胞来源，多数为弥漫性大细胞型；其次是MALT淋巴瘤；T细胞淋巴瘤极为罕见，只有少数文献报道，且大多数T细胞淋巴瘤的报道在亚洲。在已有的资料中，T细胞淋巴瘤比B细胞淋巴瘤的预后更差[13]。

本组患者的总体生存期估值为(89.3±12.4)个月，总体5年生存率为61.6%，与既往研究相似。根据一项32年1408例的病例研究，甲状腺淋巴瘤的总体预后5年存活率为66%，中位生存期为9.3年。具体到各病理亚型，MALT的5年生存率为96%，DLBCL为75%，滤泡型为87%，小淋巴细胞淋巴瘤为86%[14]。

本组单因素总体生存分析结果显示，发现存在淋巴瘤相关症状患者的生存期估值为31.6个月，明显短于无淋巴瘤相关症状的97.9个月，淋巴瘤相关症状是影响预后的重要因素。甲状腺淋巴瘤的预后因素各家报道不一，Chai等[4]研究发现性别、肿瘤直径、IPI指数、气管狭窄等因素与预后关系不大，和本研究结果相符。有研究则显示MALT的病理亚型是有利于预后的因素[15]。本研究也发现类似现象，与MALT相比，DLBCL有更多的相关淋巴瘤症状，更短的生存时间和更高的病死率，然而由于病例数较少，尚无统计学意义。也有报道认为病理亚型对预后的影响没有统计学差异，但临床分期为Ⅲ期和Ⅳ期的患者预后更差[14]。

本研究未观察到临床为Ⅳ期对预后有不良影响。DiBiase等[16]研究发现，对于肿瘤分期Ⅰ、Ⅱ期的患者，年龄是预后的不良因素，大于60岁的患者预后更差。本组包括了临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期的患者，大于60岁患者的预期生存时间为51.3个月，虽然比小于60岁的患者短，但差异并无统计学意义。

由于甲状腺淋巴瘤发病率低，目前治疗的资料多来源于小样本回顾性研究，缺少大的前瞻性研究，其最佳治疗方案仍存在争议[2]。目前甲状腺原发性淋巴瘤的分期多参照Ann Arbor 淋巴瘤分期，根据肿瘤的亚型、分期以及患者的全身情况，按照淋巴瘤的治疗原则进行选择。DLBCL临床侵袭性强，一般采用单克隆抗体利妥昔单抗的结合如CHOP方案化疗(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)，以及放射治疗[17]。相反，MALT淋巴瘤多数为惰性淋巴瘤，如肿瘤病变比较局限，可根据情况采用单一模式治疗，也可采用手术切除的方法。也有报道提出单一放疗对MALT亦有较理想的疗效[18]。

外科手术在甲状腺淋巴瘤治疗中的作用仍然存在争议。目前尚未有大规模的临床证据支持其能够改善生存率。本研究也未发现手术中肿瘤残留影响生存期的证据。一项在梅奥诊所的对62例IE或IIE期病例研究发现，甲状腺切除手术结合外照射放疗在生存率上并不优于手术活检和放射治疗(88%比85%)[19]。也有观点认为局限于甲状腺内的MALT淋巴瘤仅需要手术切除的单一治疗即可[20]。然而通常情况下，这类患者术前诊断并不明确。所以目前外科手术主要用于诊断需要及解除气道梗阻[21]。

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Diagnosis and Clinical Analysis of Primary Thyroid Lymphoma

XIE Yong1，LIU Wenjing1，LIU Yuewu1，WANG Wenze2，WANG Mengyi1，LIU Hongfeng1，LI Xiaoyi1，GAO Weisheng1

1Department of General Surgery，2Department of Pathology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，ChinaCorresponding author：LIU Yuewu Tel：010- 69152611，E-mail：liuyuewu615@vip.sina.com

Objective To summarize our experiences in the diagnosis and prognosis of different subtypes of primary thyroid lymphoma (PTL). Methods The clinical data of 27 PTL patients who were treated in our hospital from January 1998 to December 2014 were retrospectively analyzed. The pathological types of these patients included B cell lymphoma unclassifiable (BCLU) (n=5)，mucosa-associated lymphiod tissue lymphoma (MALT) (n=9)，diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) (n=12)，and T cell lymphoma (n=1). Results Of all these 27 cases，the most common clinical symptom was painless swelling of the neck (n=21，77.8%). Of 7 patients who had received preoperative fine needle biopsy，lymphoma was suspected in 2 cases (28.6%). Among these 7 cases，the positive rate of suspicious lymphoma was 66.7% in 3 DLBCL patients，0 in 3 MALT patients，and 0 in 1 BCLU paitent. Also，25 patients underwent intraoperative frozen pathological examination，which revealed lymphoma or suspicious lymphoma in 16 cases (64.0%); in these patients，the positive rate was 66.7% for BCLU，77.8% for MALT，58.3% for DLBCL，and 0 for T-cell lymphomas. The overall survival was (89.3±12.4) months，and the overall 5-year survival rate was 61.6%. The estimated survival in symptomatic group was 31.6 months，which was significantly shorter than that in asymptomatic group (97.9 months) (P=0.032). Other factors including age，sex，tumor size，tumor stage，international prognostic index，tracheal compression，lactate dehydrogenase，residual tumor，and pathological type showed no significant effect on survival(allP>0.05). Conclusions DLBCL has the highest fine needle biopsy positive rate，MALT has the highest frozen pathological positive rate，and intraoperative frozen pathology has more malignant results than the preoperative fine needle biopsy in the diagnosis. The accompanying lymphoma symptoms may be an adverse prognostic factor.

thyroid lymphoma；pathology；preoperative diagnosis；prognosis

刘跃武 电话：010- 69152611，电子邮件：liuyuewu615@vip.sina.com

R736.1

A

1000- 503X(2017)03- 0377- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.03.013

2016- 06- 03)