曲普瑞林激发试验对青春早发育女童的诊断价值

洪庆荣， 顾绍庆， 徐丽琴， 叶元枫

临床研究

曲普瑞林激发试验对青春早发育女童的诊断价值

洪庆荣， 顾绍庆， 徐丽琴， 叶元枫

目的 评价曲普瑞林激发试验对青春早发育女童的诊断价值。方法 分析2013年6月至2016年8月在镇江市第一人民医院儿科就诊的青春早发育女童47例及性早熟女童62例的曲普瑞林激发试验资料。结果 以黄体生成素激发峰值>5.05 IU/L为诊断切点，青春早发育组与性早熟组诊断阳性率分别为89.4%(42/47)与90.3%(56/62)，两组间诊断阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 曲普瑞林激发试验对判断女童青春早发育的性质具有诊断价值，且大多数黄体生成素激发峰值在30～60 min出现。

青春早发育； 曲普瑞林； 激发试验； 儿童

女童青春发育异常包括3个方面内容：提前出现性发育征象(在8岁前乳房Tanner 2期即为性早熟)；性发育顺序或进程异常(如快速进展或青春发育延迟)；性发育方向异常(即女孩出现胡须、喉结等男性化表现)。故在性早熟的临床诊断中，不仅要注意性发育开始的年龄，还要关注性发育的进程与方向[1]。促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激发试验广泛用于性早熟(precocious puberty，PP)发病机制的鉴别，是鉴别中枢性性早熟(central precocious puberty,CPP)与外周性性早熟的重要手段。在目前GnRH(即戈拉瑞林)时常断货甚至面临停产的现状下，临床常用促性腺激素释放激素拟似剂(gonadotropin-releasing hormone analogues,GnRHa)激发试验来评估下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamus-pituitary-gonad axis，HPGA)的功能[2-7]，我国2007版与2015版《中枢性性早熟诊治指南》也均将GnRHa激发试验作为GnRH激发的替代检测方法[8-9]。但GnRHa激发试验在快速进展型青春早发育(early and fast puberty，EFP)HPGA评估中的应用，国内研究报道较少，或仅有少量文献用简易的GnRHa激发试验(即给药后单次采集30 min或60 min时点血液检测)报道用于EFP女童治疗后的复查[10]。为此，本院儿科于2013年6月至2016年8月依据《中枢性性早熟诊治指南》的建议及相关文献，对疑似EFP的青春早发育(early puberty，EP)女童进行了经典的GnRHa激发试验。现整理完整的病例资料，分析其对EFP女童HPGA的评估价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013年6月至2016年8月镇江市第一人民医院儿科收治EP患儿47例和PP患儿62例。EP组平均年龄(8.78±0.66)岁，乳房初始出现年龄为8～9周岁；PP组平均年龄(7.52±2.13)岁，乳房初始出现年龄为5～8周岁。两组患儿年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照《中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)》中的诊断标准[9]。

1.3 纳入标准 (1)符合性早熟的诊断标准；(2)骨龄超过实际生活年龄1岁或以上；(3)基础黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平>0.3 IU/L；(4)患儿家属知情同意。

1.4 排除标准 (1)就诊前已出现初潮；(2)基础LH水平>3.0 IU/L，即已明确为中枢性启动者。

1.5 研究方法 现病史采集：包括发现患儿乳房增大的初始年龄、生长速率(有无身高突增)、有无误服避孕药，有无服用补品。有无阴道流血。有无反复头痛、呕吐，有无视野缺损，智力、成绩情况，有无懒动及便秘等。

既往史采集：包括出生史、喂养及营养情况、生长发育史、既往有无心脏、肝脏、肾脏疾病及脑炎、颅脑外伤等器质性疾病史、父母身高及青春发育史、家族性遗传性疾病史等。

体格检查：包括身高、体质量、发育是否匀称、有无特殊面容与体态、第二性征发育Tanner分期等。

辅助检查：血、尿常规、肝肾功能、血糖、生殖激素、人绒毛膜促性腺激素、甲状腺功能、甲胎蛋白等；骨龄(骨龄评估采用G-P图谱法由专人判读)、女童性早熟B超常规(含肝脏、肾上腺、乳房、子宫、卵巢等)。肥胖患儿同时进行血脂、糖化血红蛋白、糖耐量试验+胰岛素释放试验等检查。当怀疑有骨骼畸形时进行相应部位的骨骼检查，必要时进行染色体核型分析、垂体磁共振等检查。

GnRHa激发试验方法：患儿于清晨8:00～9:00静卧状态下(试验前1日留置静脉通道)，皮下注射GnRHa(商品名：达必佳0.1 mg注射剂，即曲普瑞林注射液，辉凌(德国)有限制药公司)100 μg/m2，分别于注射前、注射后30、60、90、120 min采血测定LH和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)浓度。激发试验前告知监护人激发试验对临床诊断的意义及可能出现的不良反应。

激素检测方法：雌二醇、LH与FSH均采用免疫化学发光法检测，仪器为BECKMANDX1800，试剂为BECKMAN专用试剂。LH与FSH检测灵敏度均为0.2 mIU/L，各检测激素批内、批间变异系数均<10%，所有检测均严格按仪器操作规程和试剂说明书进行。

1.6 GnRHa激发试验结果判定标准 以激发峰值LH>5.05 IU/L判为试验阳性，提示HPGA启动[2]，同时参考EFP与CPP诊断标准[11-12]，诊断为EFP(EP组)或CPP(PP组)；不符合上述标准的判为阴性，密切随访，如有其他证据提示HPGA启动可能的，3个月后复查。

2 结果

2.1 两组患儿阳性诊断率比较 EP组女童经GnRHa激发试验，EFP阳性率为89.4%(42/47),PP组患儿经GnRHa激发试验，CPP阳性率为90.3%(56/62)。两组间HPGA启动的阳性诊断率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组间LH峰值出现时间比较 见表1。

表1 两组间LH峰值出现时间比较[n(%)]

表1结果表明，两组间各时间段LH峰值出现率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

青春发育根据初始年龄可划分青春发育为“正常”“提早”与“性早熟”[13]。我国目前界定“性早熟”的年龄为“女童在8岁前呈现第二性征”[8-9,12]，但在国内外临床实践中[1,13]，均有相当数量的女童以乳房提早发育为主诉就诊，其乳房呈现的初始年龄在8～9岁，必要时需对其HPGA功能进行评估。国外学者将女童8～10岁出现乳房发育界定为“青春早发育”[13]，我国2003～2005年“中国九大城市女孩第二性征发育与初潮年龄调查”的结果显示，我国城区女孩乳房发育的第50百分位年龄为9.2岁左右[14]，结合国内学者的临床实践[15]，本研究以女童8～9岁初始出现乳房发育界定为EP。

有相当部分EP女童属于快速进展型青春早发育(EFP)。目前普遍接受的EFP定义[11,15-17]为：(1)第二性征在8～9岁出现；(2)伴性发育成熟加速(从Tanner 2期发育至3期<1.3年且在10岁前达Tanner 3期；(3)骨龄成熟加速(骨龄-实际年龄>1岁以上)。此类EFP女童因下丘脑垂体性腺轴(HPGA)提前激活启动，除出现乳房发育等第二性征，同时伴有性成熟的加速及骨龄进展加速，可出现成年身高受损及早初潮，临床往往可以考虑采用与CPP相同的方案治疗，但治疗效果尚有争议。治疗前需评估HPGA功能以便确认HPGA启动及治疗后的HPGA抑制程度的评估。

目前国内外促性腺激素释放激素拟似剂(GnRHa)激发试验多用于性早熟患儿HPGA功能的评估[2-7]，以GnRHa激发试验评估EFP女童的HPGA功能，目前国内少见研究报道。国内部分学者采用“肌注曲普瑞林(达必佳)100 μg”的方法进行GnRHa激发试验[5]，本研究根据100 μg规格曲普瑞林(达必佳)说明书及大多数国内外相关文献[2,4,18-19]采用皮下注射的方法进行GnRHa激发试验。

本研究发现，经GnRHa激发试验，EP组与PP组HPGA启动阳性率分别为89.4%与87.1%，两组间对HPGA启动的阳性诊断率比较差异无统计学意义，提示GRHa激发试验对EP女童HPGA是否启动同样具有诊断价值。本研究中，无论EP组还是PP组HPGA启动阳性诊断率均较高，与本研究的纳入标准有关。鉴于我国8～9岁出现乳房发育的女童部分是在P25～P50区间，故本研究中进行激发试验的纳入条件除骨龄>实际生活年龄1岁以外，严格要求基础LH水平>0.3 IU/L，因大多文献报道基础黄体生成素水平虽对于中枢性青春启动诊断意义有限，但LH基础值>0.3 IU/L，可提示HPGA启动[20]。以此初筛LH基础值为指征进行多次采血的激发试验较为契合EFP女童的临床实际情况。

本研究提示，经GnRHa激发试验，EP组与PP组LH峰值出现时间无显著差异。大多数LH激发峰值在30～60 min出现，EP组与PP组30～60 min出现LH峰值分别为70.2%(33/47)与69.4%(43/62)，但90～120 min时点尚分别有29.8%(14/47)与30.6%(19/62)出现LH峰值，与GnRH激发试验LH峰值在30～60 min出现(故GnRH激发试验采血时间点为30 min与60 min)[8]不同，这与GnRHa的作用效力是GnRH的15～200倍，且持续时间长[21]有关。因此，与采用GnRH进行激发试验选取注射前(0)、注射后30、60、90 min 4个采血时点不同[22]，对EFP女童与CPP患儿采用GnRHa进行激发试验评估HPGA功能时，应该采用经典的5个采血时点，不宜减省120 min的采血时点，也不宜采用30 min或60 min单次采血检测LH峰值的方法。

综上，在对EP女童的儿HPGA功能进行评估时，GnRHa激发试验可作为GnRH激发试验的替代方案，对EFP的诊断效力与CPP无显著差异。建议对EFP女童进行GnRHa治疗前评估HPGA功能，以确认中枢性青春发育启动并便于治疗后复查。对EP女童进行该检查时需严格掌握指征，采用皮下注射的方法，按照经典的GnRHa激发试验采血时点检测促性腺激素水平，同时，需动态随访、分析患儿的性征、骨龄进展等情况，综合判断，以避免对HPGA功能的误判。

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(本文编辑：刘颖)

Diagnostic value of triptorelin stimulation test for early puberty in girls

HONGQingrong，GUShaoqing，XULiqin，YEYuanfeng.
DepartmentofPediatrics，TheFirstPeople'sHospitalofZhenjiang，Zhenjiang212002，China

Objective To assess the diagnostic value of triptorelin stimulation test for early puberty in girls．Methods Triptorelin stimulation test data were collected and analyzed in 47 girls with early puberty(EP group) and 62 girls with precocious puberty(PP group) in the Department of Pediatrics of the First People's Hospital of Zhenjiang between Jun.2013 and Aug.2016.Results Take peak luteinizing hormone level(>5.05 IU/L) as the diagnosis point, the sensitivity for diagnosing early puberty and precocious puberty was 89.4%(42/47) and 90.3%(56/62),respectively，there being no significant difference between two groups(P>0.05).Conclusion The triptorelin stimulation test is of value to the diagnosis of early puberty in girls. The peak luteinizing hormone value of triptorelin provocation stimulation mostly focuses on the time period of 30 to 60 min after overdose.

Early puberty； Triptorelin； Provocation test； Child

212002 江苏 镇江，镇江市第一人民医院儿科

洪庆荣(1969-)，男，医学硕士，副主任医师。研究方向：小儿内分泌遗传代谢性疾病的诊治

洪庆荣，E-mail：drhqr@163.com

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.02.016

R446

A

1674-3865(2017)02-0141-04

2016-09-19)