卵巢癌围手术期综合治疗的疗效观察

李京(通讯作者) 张玉秀 王淑珍 安存莲

733000甘肃省武威肿瘤医院

卵巢癌围手术期综合治疗的疗效观察

李京(通讯作者) 张玉秀 王淑珍 安存莲

733000甘肃省武威肿瘤医院

目的：探讨卵巢癌细胞减灭术(CRS)、热灌注化疗(HIPEC)、腹腔灌注铜绿假单胞菌注射液的疗效和安全性。方法：收治卵巢癌患者80例，随机分两组。研究组行CRS、HIPEC联合铜绿假单胞菌注射液综合治疗，对照组单纯行CRS，对两组患者1、3、5年生存率，中位生存期，对治疗安全性进行比较。结果：研究组患者1、3、5年生存率分别为93.33%及78.66%、43.65%，中位生存期86.5；对照组分别为89.33%及68.33%、32.16%，中位生存期59.6；两组3年、5年生存率及中位生存期比较，研究组优于对照组(P＜0.05)。结论：围手术期卵巢癌综合治疗能改善卵巢癌患者预后，安全可行。

卵巢癌；热灌注化疗；细胞减灭术；铜绿假单胞菌注射液

卵巢癌是妇科肿瘤中病死率最高的肿瘤，由于起病隐匿，70%的患者被发现时已为晚期[1]。再加上卵巢具有复杂的结构，局部转移往往在患者就诊时就伴随出现了，这对患者的生存质量有着严重影响[2]。手术为卵巢癌主要的初始治疗，化疗为辅，卵巢癌早期临床症状与体征无特异性，腹腔转移在大部分患者于医院就诊时就已出现，手术并不能够彻底对肿瘤病灶组织进行清除[3]。目前Ⅱ期以后患者仍然以CRS和化疗为最主要的治疗手段，腹腔化疗的价值仍有争论。探索新的治疗方法以减少复发和转移，提高患者生存时间是大家关注的焦点。相关研究表明，对于卵巢癌患者采用围手术期联合顺铂腹腔热灌注进行治疗，其临床疗效显著[4]。但关于卵巢癌CRS+HIPEC+腹腔灌注铜绿假单胞菌注射液综合治疗的相关研究较少，报告如下。

资料与方法

2010年6月-2012年6月收治行手术治疗的卵巢癌患者80例，纳入标准：①FIGO分期ⅡA～ⅢC期；②KPS＞70分；③无手术禁忌证；④年龄40～65岁；⑤预计生存期≥6个月；⑥取得家属同意并签署知情同意书。

排除标准：①年龄＜40岁或＞65岁；②腹膜转移范围外转移；③有手术禁忌证。采用随机数字表法进行分组。研究组：40例，41～63岁，采取手术治疗，同期术中腹腔行双蒸馏水5 000 mL+顺铂100 mg恒温(43±0.1)℃循环灌注60 min；灌注结束后以蒸馏水3 000 mL冲洗腹腔，排出腹腔积液；关腹前腹腔灌注铜绿假单胞菌注射液10 mL；术后标准静脉化疗。对照组：40例，43～65岁，单纯手术治疗及术后标准静脉化疗。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

治疗方法：①手术方法：入组患者均行CRS，细胞减灭程度按照Sugarbaker等的评分法为标准[5]：(0分：CRS后无腹膜残余瘤；1分：残余瘤直径＜2.5 mm；2分：残余瘤直径2.5 mm～2.5 cm；3分：＞2.5 cm的残余瘤直径或有无法切除的瘤灶存在)。两组患者均达到1分。②静脉化疗方法：两组患者手术后均行标准静脉化疗，方案：第1天紫杉醇175 mg/m2，静脉滴注≥3 h；第2天卡铂用量为曲线下面积(AUC)5.0～7.0，静脉滴注；每3周重复1次，6个周期。③术中腹腔灌注方法：观察组肿瘤细胞减灭术操作完毕后，左右上腹部放置灌注液引出管，盆底放置多侧孔灌注液泵入管，手术台下连接可控温热灌注泵系统，配双蒸馏水5 000 mL+顺铂100 mg灌注液，预热至43℃后，分别连接上下引流管，灌注液腹腔内保持一定平面后，使腹膜充分接触后。进行循环恒温(43±0.1)℃热灌注化疗60 min。灌注过程中监测患者心率、血压、体温。灌注结束后生理盐水3 000 mL冲洗腹腔，排出腹腔内液体，100 mL常温生理盐水加入10 mL铜绿假单胞菌注射液后腹腔内灌注喷洒。

观察指标：术后第1天至6周期化疗结束，术后随访5年，主要采用门诊复查及电话随访，无丢失病例。观察患者1、3、5年生存率，中位生存期(PFS)；手术相关死亡率。

结 果

总生存期(OS)：研究组1、3、5年生存率分别为95%、70%、47.5%，中位生存期57.3个月；对照组1、3、5年生存率分别为82.5%、50%、37.5%，中位生存期36.5个月；研究组1、3、5年生存率及中位生存期明显高于对照组；差异有统计学意义(P＜0.05)。

围手术期安全性及不良反应：研究组综合治疗低白蛋白血症、腹痛中度以上、发热＞38.5℃、术后恶心的患者发生较对照组多，但两组患者围手术均未发生严重并发症及死亡病例，见表1。

表1 围手术期两组不良反应比较例数(n)

讨 论

卵巢癌早期发现比较困难，临床上诊治以晚期为主，治疗效果差，生存率低，成为女性生殖系统中死亡率最高的恶性肿瘤。目前，对于卵巢癌的治疗，手术联合术后化疗仍是其主要手段。但其复发率高，超过60%的患者会死亡，这是由于复发或因化疗毒性导致的。近30年来，在欧美国家进行了CRS+HIPEC治疗晚期卵巢癌研究，多项Ⅱ期临床研究及前瞻性Ⅲ期随机对照临床研究在国际上开展了起来，研究结果都显示出良好的疗效[6～9]。一项包含晚期或复发性卵巢癌患者895例的系统综述显示[10]，卵巢癌患者在通过CRS+HIPEC治疗后，中位OS 22～64个月，肿瘤减灭程度0～1分；切除者的中位OS 29～66个月，3年和5年生存率分别为35%～63%和12%～66%，围手术期死亡率是0～10%，术后并发症的发生率0～15%。CRS+HIPEC不仅能够使疗效提高，同时，安全性也得到保证[11]。

HIPEC治疗模式主要为“HIPEC+”，HIPEC结合CRS能够使部分腹膜癌患者达到临床治愈，这部分患者为细胞减灭满意度(CC)达到CC-0和CC-1标准，使细胞减灭满意度达到CC-0、CC-1和CC-2标准的腹膜癌患者的生存期和生活质量提高，常规化疗应用于手术后[12]。铜绿假单胞菌注射液，不但能使抗肿瘤免疫反应得到激活，其甘露糖结合蛋白还能与肿瘤细胞表面的甘露糖靶向结合，此甘露糖结合蛋白位于MSHA菌毛上，通过对药物的基础研究和临床应用研究的结果进行分析，其对肿瘤生长有着显著的抑制，同时还具有增强免疫功能作用[13]。主要通过3个方而发挥抗肿瘤作用：①使肿瘤细胞抗原信号放大，刺激抗原递呈细胞，帮助免疫监视功能的恢复；②诱导凋亡，使肿瘤细胞的生物学行为获得改变，使肿瘤细胞的生长与增殖受到抑制；③阻止肿瘤细胞播散和转移，使肿瘤细胞的侵袭能力降低[14]。另有临床研究表明[15，16]，铜绿假单胞菌注射液具有抗肿瘤及免疫调节作用。

本研究组在围手术期这一环节采取满意程度的肿瘤减灭术消除肉眼残留肿瘤组织，通过联合术中腹腔热灌注达到消除腹膜腔肿瘤细胞层面的目的，最后通过生物免疫调节剂(铜绿假单胞菌注射液)在最小瘤负荷前提下发挥抗肿瘤作用。本研究结果显示：FIGO分期在ⅡA～ⅢC期卵巢癌患者采用“CRS+HIPEC+铜绿假单胞菌注射液”综合治疗方案与单纯CRS方案相比，可明显提高患者的生存率。其主要不良反应经处理后不影响治疗的进行，无严重并发症病例发生。在临床对于癌灶已浸出浆膜面、腹腔内游离癌细胞阳性、可能存在腹腔转移或已行理想肿瘤细胞减灭术患者取得了更佳的疗效。

综上所述，围手术期卵巢癌患者行CRS+HIPEC+铜绿假单胞菌注射液综合治疗能改善卵巢癌患者预后，安全可行。如何将该思路充分结合临床实践进一步提高疗效，降低不良反应发生率、改善患者生存期，值得我们不断探索。

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Clinical observation of perioperative comprehensive treatment for patients with ovarian cancer

Li Jing(Corresponding author),Zhang Yuxiu,Wang Shuzhen,An Cunlian
Wuwei Cancer Hospital of Gansu Province 733000

Objective：To investigate the efficacy and safety of ovarian cancer cytoreductive surgery(CRS),hyperthermic perfusion chemotherapy(HIPEC)and intraperitoneal injection of pseudomonas aeruginosa injection.Methods：80 patients wtih ovarian cancer were selected,they were randomly divided into the two groups.The study group was treated with CRS,HIPEC combined with pseudomonas aeruginosa injection,the control group only used CRS,the 1,3,and 5 year survival rate,median survival,and safety were compared between the two groups.Results：The 1,the 3 and the 5 year survival rates of the patients in the study group were 93.33%and 78.66%,43.65%respectively,the median survival time was 86.5.The control group was 89.33%and 68.33%,32.16%respectively,the median survival time was 59.6.The 3 year,the 5 year survival rate and the median survival time of the study group were better than those of the control group(P＜0.05).Conclusion：Perioperative comprehensive treatment of ovarian cancer can improve the prognosis of patients with ovarian cancer,is safe and feasible.

Ovarian cancer;Hyperthermic perfusion chemotherapy;Cytoreductive surgery;Pseudomonas aeruginosa injection

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.15.31