超早期应用阿替普酶静脉溶栓对脑梗死患者临床转归的影响

李鸿飞+徐冬娟+张为强+郭翔

[摘要] 目的 探讨超早期应用阿替普酶静脉溶栓对脑梗死患者临床转归的影响。 方法 选取2015年10月～2016年12月东阳市人民医院收治的120例脑梗死患者，采用随机数字表分为观察组（60例）和对照组（60例），对照组给予常规治疗，观察组在对照组的基础上超早期应用阿替普酶静脉溶栓，两组均治疗14 d。比较两组治疗后的神经特异性烯醇化酶（NSE）、中枢神经特异性蛋白（S100β）、炎症因子水平、神经功能、生活能力以及不良反应。 结果 观察组治疗后的NSE、S100β低于对照组，白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组治疗后的MBI评分高于对照组，NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后的不良反应差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 超早期应用阿替普酶溶栓能够显著降低脑梗死患者的炎症因子、NSE、S100β的水平，改善神经功能和生活能力，且不良反应少，是一种安全有效的治疗方法。

[关键词] 超早期；阿替普酶；静脉溶栓；NSE；神经功能

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（b）-0064-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Alteplase on ultra early stage for clinical outcome of patients with cerebral infarction. Methods From October 2015 to December 2016， in Dongyang People's Hospital， 120 cerebral infarction patients were selected， they were divided into the observation group （60 cases） and control group （60 cases） by random number table， the control group was given routine treatment， the observation group was given Alteplase on ultra early stage based on the control group， two groups were treated for 14 d. Neuron specific enolase （NSE）， central nerve specific protein （S100β） and inflammatory factor， neurological function， life ability and adverse reaction of two groups were compared. Results After treatment， the NSE and S100 in observation group were lower than those in control group， IL-6， TNF-a， CRP was lower than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The MBI score in observation group was higher than that in control group， the NIHSS score was lower than that in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Alteplase on ultra early stage can significantly reduce inflammatory factors， NSE and S100β level of patients with cerebral infarction， improve neurological function and life ability， and less adverse reactions， it is a safe and effective treatment method.

[Key words] Ultra early stage； Alteplase； Intravenous thrombolysis； NSE； Neural function

腦梗死属于中老年人的常见病，临床上表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征，主要由脑部供血的动脉出现粥样硬化和血栓导致。近年来，随着老龄化步伐的加快，脑梗死的发病率逐渐升高。临床上治疗急性脑梗死的首要任务是恢复脑部血液循环，使闭塞的脑动脉得到再通，减轻缺血再灌注损伤，挽救缺血暗带[1-2]。静脉溶栓是恢复脑部血液循环的重要治疗措施，是目前国内外唯一公认的挽救缺血组织的有效方法。但静脉溶栓的同时，可能会引发灌注性再损伤、血管再闭塞、脑出血等并发症[3-4]。阿替普酶是一种血栓溶解药物，可通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，促使其转化为纤溶酶，且能够有效避免非选择性纤维蛋白溶解剂造成的全身抗凝溶栓状态的弊端[5-6]。东阳市人民医院（以下简称“我院“）2015年10月～2016年12月对脑梗死患者超早期应用阿替普酶静脉溶栓，取得了满意的效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院120例脑梗死患者，采用随机数字表法分为观察组（60例）和对照组（60例）。观察组：男32例，女28例，年龄52～81岁，平均（63.5±11.2）岁；病程6～48 h，平均（17.4±5.3）h；梗死部位：基底节30例，脑室旁14例，脑干6例，丘脑5例，小脑5例；合并糖尿病20例，高血压28例，高血脂27例，冠心病23例。对照组：男35例，女25例，年龄52～81岁，平均（63.5±11.2）岁；病程8～48 h，平均（17.2±6.5）h；梗死部位：基底节29例，脑室旁16例，脑干5例，丘脑4例，小脑6例；合并糖尿病23例，高血压25例，高血脂24例，冠心病25例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者及患者家属均知情同意，并签署知情同意书。

纳入标准：①均经头颅CT及MRI确诊，符合脑梗死诊断标准[7]；②患者发病48 h内入院；③近1个月内无抗凝药物应用史，凝血功能正常；④无意识障碍；⑤无严重的智力障碍。

排除标准：①合并有恶性肿瘤患者；②出血性脑梗死；③合并其他重要器官严重疾病；④合并有老年痴呆、脑寄生虫病、脑外伤等；⑤可逆性神经功能缺损；⑥既往有脑血管疾病且遗留神经功能缺损者；⑦急慢性感染者；⑧近4个月内行外科大手术或创伤；⑨长期应用糖皮质激素类药物。

1.2 方法

1.2.1 对照组 采用神经内科常规治疗，两组患者均卧床休息，给予改善脑部循环、营养脑神经、降颅压、脱水、调脂、抗血小板、抗自由基、预防感染等治疗[8]，对于合并有糖尿病、高血脂、高血压、冠心病的患者给予对症治疗。待患者病情稳定后，给予康复训练，促进肢体功能恢复，降低致残率。

1.2.2 观察组 在对照组的基础上应用阿替普酶早期溶栓，患者入院后进入溶栓绿色通道，根据患者体重的不同给予相应的治疗剂量。剂量标准为0.9 mg/kg，最大剂量不得超过90 mg。总量的10%在1 min內静脉推注完毕。将剩余的90%加入100 mL生理盐水中静脉滴注，1 h内滴注完毕。溶栓后24 h内进行头颅CT复查以及凝血四项检查。7 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 神经特异性烯醇化酶（NSE）、中枢神经特异性蛋白（S100β） 于患者治疗前及治疗后14 d取患者的外周静脉血5 mL，EDTA抗凝管收集，放入离心机离心后（3000 r/min），集分离血清，标记后置于-80℃下保存。一部分用于NSE、S100β的监测，一部分用于炎症指标的检测。采用ELISA法测定以上两指标，严格按照试剂盒的操作方法进行。

1.3.2 神经功能 于患者治疗前及治疗后14 d采用脑卒中量表（NIHSS）[9]对患者的神经功能进行评价。评分0～35分，该量表共包括11项内容，分别为意识、凝视、面瘫、视野、共济失调、上肢运动、下肢运动、感觉、语言、构音障碍、忽视症评分越高，表明病情越严重。

1.3.3 生活能力 于患者治疗前及治疗后14 d用改良Barthel指数（MBI）[10]对患者的生活能力进行评价，包括10项内容，分别为上下楼梯、控制大便、控制小便、进食、修饰、洗澡、更衣、如厕、行走和床椅转移。正常总分100分，其中≥60分为良好，生活基本自理；40～60分为中度功能障碍，生活需要帮助；20～40分为重度功能障碍，<20分为生活完全依赖，完全残疾。

1.3.4 炎症因子指标 包括白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP），IL-6、TNF-α采用ELISA测定，CRP用酶联免疫法测定。以上试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司。

1.3.5 不良反应 所有患者于治疗前后常规检查血常规、尿常规、心电图、肝肾功能，并记录不良反应。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 14.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义

2 结果

2.1 两组患者治疗前后NSE、S100β比较

两组患者治疗前的NSE、S100β比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者治疗后NSE、S100β均呈现下降趋势，观察组治疗后的NSE、S100β低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后神经功能及生活能力比较

两组患者治疗前的神经功能及生活能力比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者治疗后神经功能和生活能力都有改善，观察组治疗后的MBI评分高于对照组，NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后炎性因子水平比较

两组患者治疗前的IL-6、TNF-α、CRP，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者治疗后的IL-6、TNF-α、CRP均有下降趋势。观察组治疗后的IL-6、TNF-α、CRP均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组患者不良反应比较

两组治疗过程中观察组出现3例脑出血，对照组有2例脑出血，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2 = 0.00，P > 0.05）。

3 讨论

脑梗死是一种常见的脑血管疾病，常见于中老年人群，致残率和致死率较高。据原卫生部2008年公布的第三次全国居民死因的调查结果显示[12]，脑血管疾病已经成为我国城乡居民死亡的首要病因。脑梗死主要是由于受到急性发作的脑动脉粥样硬化影响，局部脑组织血液循环障碍，加之血管内膜损伤使脑动脉管腔狭窄，继而造成脑组织缺血、缺氧、坏死等一系列神经功能障碍。传统对症治疗的效果并不理想，且容易导致患者错过最佳治疗时机。溶栓治疗是一种通过纤溶酶原激活物溶解血栓的方法。在脑梗死患者的超早期进行溶栓治疗，是目前唯一证明有效治疗急性脑梗死的标准方案。超早期溶栓治疗（4.5 h以内）能够最大限度重建缺血区循环，及时疏通血管，恢复血液灌注，缩小梗死面积，改善神经功能缺损。

阿替普酶是一种较强的纤维蛋白特异性溶栓制剂，属于第三代溶栓药物，是目前静脉溶栓治疗脑梗死最有效的药物，也是唯一获得循证医学支持并被批准用于急性缺血性脑卒中静脉溶栓的药物[13]。阿替普酶对纤溶酶具有很强的亲和力，能够与血栓中的纤维素结合，通过激活患者体内的纤维蛋白溶解系统来溶解血栓，能够迅速恢复使患者的脑部血液循环，有效挽救半暗带中的脑细胞，促进患者神经功能的恢复[14]。而且阿替普酶对血液中的纤维蛋白无纤溶作用，这在一定程度上降低不良反应的发生率。NINDS临床研究资料显示[15]，急性脑梗死发病3 h内进行阿替普酶溶栓治疗具有较好的疗效。NSE在脑梗组织中含量最高，被临床上作为神经元损伤标志物。脑梗死发病后8 h血清中的NSE显著升高，10 h达到峰值。S100β是一种中枢神经特异蛋白，也有学者将其称为脑的“C反应蛋白”，其浓度升高具有神经毒性，与脑卒中患者病变严重程度显著相关，与NIHSSS评分正相关。本研究结果显示，采用阿替普酶超早期溶栓治疗的患者治疗后NSE、S100β低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。这与程超婵等[16]的研究结果一致，提示阿替普酶具有一定的保护作用，能够降低神经元的坏死。

国外一项研究发现[17]，急性脑梗死后机体释放大量的应激因子，这些因子之间相互拮抗、相互争斗，加剧了血液循环障碍。有研究报道[18]，脑梗死发生2 h后，病变部位及其周围脑组织会释放大量的致炎症因子，导致体内IL-6、TNF-α、CRP等炎症因子升高。炎症因子水平的增高可导致血小板活化和血管内皮损伤，加重血栓的形成，诱发脑水肿，加重病情。IL-6、TNF-α、CRP等多项血清炎症因子及血流动力学指标的变化与其梗死面积有一定的相关性，可作为诊断脑梗死病情的指标。本研究结果显示，采用阿替普酶超早期溶栓治疗的患者治疗后IL-6、TNF-α、CRP均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），这与戴德孟等[19]的研究结果一致，提示阿替普酶够显著改善脑梗死患者的缺血缺氧情况，降低患者的炎性反应。本研究结果还显示，采用阿替普酶超早期溶栓治疗的患者治疗后，MBI评分高于对照组，NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。这提示阿替普酶能够充分发挥药效改善患者的脑部血供与氧供，缓解脑梗死患者的脑组织损伤，促进神经功能的恢复，提高患者的生活能力。考虑可能与阿替普酶能够抑制脑水肿、改善脑组织缺氧，降低患者的炎性水平，进而减少神经功能缺损有关。有研究认为[20]，急性脑梗死患者3 h内采用阿替普酶静脉溶栓，3个月后患者的神经功能甚至能完全恢复。

颅内出血是脑梗死患者静脉溶栓治疗最大的不良反应，传统的溶栓剂能作用范围广，特异性差，在溶解纤维蛋白的同时能够激活血浆中的纤维酶原，进而导致全身出血[21-22]。本研究中阿替普酶组有3例脑出血，对照组有2例，差异无统计学意义（P > 0.05）。另一方面与阿替普酶的特异性局部溶栓效果有關，其能有效避免非选择性纤维蛋白溶解，对血液循环中的纤溶酶原亲和力小，全身纤溶效果不明显，因此用药较为安全[23]。

综上所述，超早期应用阿替普酶溶栓能够显著降低脑梗死患者的炎性因子、NSE、S100β的水平，改善神经功能和生活能力，且不良反应少，是一种安全有效的治疗方法。

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（收稿日期：2017-02-11 本文编辑：苏 畅）