昼夜血压节律异常对扩张型心肌病患者预后的影响

原琳，田轶伦，聂绍平

• 论著 •

昼夜血压节律异常对扩张型心肌病患者预后的影响

原琳1，田轶伦1，聂绍平1

目的 探讨昼夜血压节律对非缺血性扩张型心肌病（NIDCM）的预后价值。方法 本研究连续登记了106例自2011年1月～2015年2月间于北京安贞医院就诊的NIDCM患者。根据夜间血压下降程度（%NBPF），将所有患者分为3组：杓型组（%NBPF≥10）23例，非杓型组（0≤%NBPF＜10）61例，夜间血压上升组（上升组）（%NBPF＜0）22例。 观察比较患者一般情况，动态血压监测指标，并进行生存分析及探讨昼夜节律性血压模型的决定因素。结果 上升组的患者血清肌酐水平最高[杓型:（0.78 ±0.20）mg/dl vs. 非杓型组（0.85±0.21）mg/dl vs. 上升组（0.99±0.23）mg/dl；P=0.006]。在存活率分析上来看，夜间血压上升患者心脏相关的死亡率最高（log-rank，P=0.001），是独立的心脏相关死亡的预测因子（风险比，12.6；95%CI：1.76～253；P=0.01）。多变量分析显示24 h尿（24h U-NE）去甲肾上腺素水平和血清肌酐水平中都是%NBPF独立决定因子（调整后R2=0.20；24h U-NE，P=0.0001；血清肌酐，P=0.04）。结论 夜间血压上升与非缺血性扩张型心肌病的不良预后有联系，评价昼夜血压节律简况可能会对非缺血性扩张型心肌病患者风险分层有较好的帮助。

扩张型心肌病；动态血压监测；昼夜节律

血压是最重要的临床测量指标之一。高血压是一种被明确建立的有关动脉粥样硬化和心血管病的风险因子，而昼夜血压节律异常也是一个已知的不良预测因子。正常的昼夜血压节律类型被称为“杓型”。一些患者表现出一种“钝化”或“扁平”的夜间血压（称为“非杓型”），然而其他患者可呈现出一个血压夜间上升超过日间血压的情况（称为“上升型”）。夜间血压上升主要由交感神经系统活动亢进导致[1,2]，可能增加夜间压力性利尿。有研究提出昼夜血压节律异常机制是对日间血容量过量和利尿不足的代偿[3]。

心力衰竭（HF）患者常存在血容量过量[4]，对心力衰竭患者治疗的关键策略在于使交感神经系统活动正常化[5-7]。既往研究表明异常昼夜血压节律与普通人群，高血压患者，缺血性心脏病心力衰竭患者的心血管病事件风险提高有关[8-12]然而，对于非缺血性心肌病（NIDCM）心力衰竭患者发生心血管病事件是否有关还尚不明确。本研究假设昼夜血压节律正常化是对心力衰竭纠正的有效标志，并进一步探讨昼夜血压节律对非缺血性扩张型心肌病患者的预后价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性研究，连续登记自2011年1月～2015年2月于北京安贞医院NIDCM患者106例。所有患者入院已检查个体心力衰竭稳定状态，并行动态血压监测（ABPM），实验室检测，超声心动图。NIDCM被定义为存在左室射血分数（LVEF）低于50%，并有左室腔扩张，但不伴冠心病，心脏瓣膜病，或任何继发性心肌病。通过病历获得患者信息，有规定用药和包含高血压，血脂异常，糖尿病，吸烟史等（表1）。

1.2 方法

1.2.1 动态血压监测和分类 应用非侵入性心电血压监护仪行动态血压监测，已验证过准确性[13]。收缩期血压（SBP）定义为睡眠期间最低SBP读数和紧接在最低SBP之前和之后的2个读数的平均值[14]。觉醒前和晨峰被定义为觉醒前（SBP，早晨SBP，如果有晨峰）减去波谷SBP（图1）。根据指南，动态24 h高血压，日间高血压和夜间高血压的定义分别为≥130/80，≥135/85和≥120/70 mmHg[3,15]（1 mmHg=0.133kPa）。根据血压昼夜节律变化，将所有患者分为三组：杓型组23例（%NBPF≥10），非杓型组61例（0≤%NPBF ＜10）和上升组22例（%NPBF＜0）。

图1 动态血压监测参数的定义[实线波线表示杓型组患者的典型昼夜血压分布。夜间SBP=睡眠期间最低SBP读数的平均值（白色三角形）和紧接在最低SBP之前和之后的两个读数（黑色三角形）；觉醒前SBP=觉醒前2 h的平均SBP；早晨SBP=觉醒后2 h的平均SBP；觉醒前峰=觉醒前SBP-波谷SBP；晨峰=早晨SBP-波谷SBP]

1.2.2 实验室检测 患者休息20 min后，从肘前静脉采集血样。肾小球滤过率（eGFR）：Cockcroft-Gault公式Ccr=（140-年龄）×体重（kg）/72×Scr（mg/dl）或Ccr=[（140-年龄）×体重（kg）]/[0.818×Scr（umol/L）] ，女性按计算×0.85[16]。

1.2.3 超声心动图 标准M模式和2维超声心动图，测量左室舒末内径即LVEF，评价心脏结构及功能。多普勒血流量和组织多普勒成像测量获得符合美国超声心动图指南[17]。

1.2.4 随访 所有患者都进行定期随访并依照心力衰竭处理指南进行最佳医学治疗[18,19]。在随访期间，试图提高所有的心脏保护剂，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），血管紧张素受体拮抗剂（ARB），β受体阻滞剂（BB）和醛固酮受体拮抗剂（MRA），只要能耐受，均给予心脏保护剂的剂量。根据以前报道，赖诺普利10 mg，培哚普利4 mg和坎地沙坦8 mg被认为与依那普利10 mg相当[20,21]。 认为比索洛尔5 mg和依普利酮50 mg分别等同于卡维地洛25 mg和螺内酯25 mg。

复合心血管病事件定义为心脏相关死亡，由于心力衰竭失代偿引起的住院，恶性心律失常，急性冠状动脉综合征，卒中。心脏相关的死亡被定义为不因其他原因的猝死和因心力衰竭死亡。

1.3 统计学分析 连续变量以平均值±标准差表示，除非另有说明。组间连续变量的比较通过单因素方差分析，然后Scheffe检验或Kruskal-Wallis检验进行。通过χ2分析比较分类变量并表示为数量和百分比。使用Kaplan-Meier分析评估不良结果率，并通过对数秩检验在三个昼夜节律概况组中进行比较。进行Cox比例风险回归分析以计算心血管事件的危险比和95%置信区间（CI）。多变量Logistic回归分析检测患者的异常昼夜血压节律的决定因素。所有统计分析用JMP 10.0软件进行。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特性 患者平均年龄为（53.1±12.8）岁。关于纽约心脏协会（NYHA）功能分类，102例（96.2%）患者为心功能Ⅰ级或Ⅱ级。在106例患者中，64例（60.4%）接受ACEI或ARB，67例（63.3%）接受BB，45例（42.5%）接受MRA。

61例（57.5%）患者血压昼夜节律被分类为杓型，22例（20.7%）为上升型。每组的基线特征的比较总结在表1中。三组间无显著差异。虽然血压上升患者在超声心动图中具有较大左室舒末内径，但差异不显著。至于实验室测量，血清肌酐水平在血压上升组中最高（P=0.006）。

2.2 ABPM 三组患者ABPM的参数已显示在表2，所有组的日间SBP和舒张压（DBP）根据当前的指导建议（≤130/80 mmHg）（杓型组，118/73 mmHg；非杓型组，115/77 mmHg；上升组，118/79 mmHg）无明显统计学差异（P＞0.05）。然而，在夜间SBP和DBP中，杓型组、非杓型组、上升组三组患者之间存在逐渐升高关系，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），夜间SBP在上升组中最高，在杓型组中最低。

2.3 生存分析 在平均1.7年的随访期间，共19例发生心血管事件，包括6例心脏相关的死亡，10例心力衰竭失代偿引起的住院，2例恶性心律失常，1例急性冠状动脉综合征和1例中风（表3）。 1例患恶性心律失常的患者在心律失常事件发生后的1.3年发展为心源性死亡。Kaplan-Meier生存分析显示，上升组患者的心脏相关死亡率显着高于其他两组（log-rank，P=0.001）（图2a）。在所有6例心脏相关死亡中，5例在上升组中，1例在非杓形组中。而在杓型组中没有心脏相关的死亡。而三组间复合心血管事件发生率无统计学差异（图2b）。

表1 三组患者基线资料

表2 动态血压监测参数

本研究进行Cox比例风险分析，以评估心脏相关死亡的决定因素（表4）。单变量分析显示，夜间血压上升组患者，血肌酐和24 h尿去甲肾上腺素（24h U-NE）是重要的决定因素。在多变量分析中，调整血肌酐和24h U-NE水平后，夜间血压上升是心脏相关死亡的独立决定因素（危险比，12.6；95%CI：1.76～253；P=0.01）。

表3 不同昼夜血压节律生存率分析

图2 心脏相关的死亡（a）和复合心血管事件（b）的Kaplan-Meier生存曲线

2.4 昼夜节律性血压模型的决定因素 进行%NBPF的多变量Logistic回归分析以检测106例患者的异常昼夜血压节律的决定因素，24h U-NE水平是%NBPF的独立决定因素（表5）。

表4 心源性死亡决定因素的Cox比例风险分析

表5 %NBPF单变量和多变量回归分析

3 讨论

本研究的主要发现是上升组患者的动态血压监测简况和NIDCM患者的不良预后有所联系。除此之外，血清肌酐水平和24 h尿样去甲肾上腺素水平也是独立的夜间血压下降的决定因素。即使异常昼夜血压节律模式被报道为普通人群，高血压或缺血性心脏病的预后预测因素[10-12,22,23]，据我们所知，这是第一次报道昼夜血压节律简况对于NIDCM患者的预后价值。

3.1 昼夜血压节律简况是一种预后预测因素 本研究发现异常昼夜血压节律简况，尤其是上升组，这些NIDCM患者通常预后不佳，其心脏相关的死亡风险是杓型组和非勺型组的12.6倍。此外，血清肌酐和血浆去甲肾上腺素水平证明，上升组的简况是一个独立的心脏相关的死亡的预测因素。在本研究中，平均血浆BNP水平为（236±322）pg/ml，96%的受试者心功能NYHA分级为Ⅰ/Ⅱ级。这些数据表明，昼夜血压节律简况的评估对于风险分层是有用的，即使在无症状或轻度症状的NIDCM患者中也是如此。

上升组的平均夜间SBP和DBP分别为122和81 mmHg，略高于建议水平（120/70 mmHg）[3,15]。令人惊讶的是，在上升组中的20例患者（90%）被诊断为夜间高血压。 相比之下，白天SBP和DBP在所有组中得到良好控制。这些结果表明NIDCM中的昼夜血压概况不是由白天血压水平确定的，而是由夜间血压水平确定的。 事实上，以前报道的夜间血压与靶器官损伤和不良心血管事件有关[8,10]。 因此，应更加注意夜间血压，即使白天血压读数正常。

3.2 昼夜血压节律简况的分布 在本次研究中，53%受试对象被归类为非勺型组和上升组。一个从前的研究发现，正常的人口被报道出非杓型组和上升组分别为27%和7%[22]。这些结果表明上升型在接受治疗的NIDCM患者中并不少见。事实上，已经报道过一个大比例的非杓型（32%）和上升型（21%）受试对象存在严重的心力衰竭和左室收缩功能障碍。Aquilante等[24]也证明仅通过家庭血压监测和不进行ABPM可能会低估心脏移植受者的血压负担。因此，临床医师应该认识到异常昼夜血压节律简况的高发病率来避免忽视NIDCM患者的夜间高血压。

3.3 异常昼夜血压节律简况的病理生理学 大量报道昼夜血压节律简况的决定因素，包括年龄，肥胖和睡眠呼吸暂停综合征[3,15,25,26]。尤其是高血容量，慢性肾病，交感神经系统亢进被认为是促进异常昼夜血压节律简况的主要因素[27-30]。根据报道，异常昼夜血压节律简况涉及交感神经系统亢进和过度血钠容量的代偿性夜间高血压。过高的血容量是心力衰竭和慢性肾病患者的主要病理生理机制。在本次研究中，血清肌酐水平是一个%NBPF的独立决定因素。实际上，上升组患者中的eGFR为（63.2±18.0）ml/min·1.7 m2，由于肾上腺功能障碍导致的过量血量可能影响昼夜血压节律简况。正常受试者中，较高的交感活性增强了血压的夜间下降[31]。据报道，在夜间给予α-阻滞剂可降低仅在非杓型组或上升组的夜间血压，但在高血压患者中不降低夜间血压。该研究表明在具有正常昼夜血压节律简况的受试对象中，交感神经活动对夜间血压贡献较小[32]。相比之下，我们发现NIDCM患者中，夜间血压降低（较低的NBPF%）和交感神经系统亢进（更高的24h U-NE水平）的相关性减弱。此外，上升组具有最高的夜间SBP，即使上升组，杓型组，非杓型组在白天的SBP没有差异。这些数据表明，由于次优的心力衰竭管理所造成的高血容量容易引发交感神经系统亢进，会推进NIDCM患者的夜间血压和异常昼夜血压节律简况。

关于心力衰竭治疗的改变，随访期间，96%的受试者被嘱用BBs。然而，平均卡维地洛当量剂量（比索洛尔每5 mg被认为等同于卡维地洛25 mg）在所有患者中为（10.7±6.6）mg，在上升组中为（8.3±6.2）mg。这些数据表明通过ABPM的昼夜血压节律简况可以对NIDCM患者上调BBs至最佳剂量有帮助。

这研究中有至少两点局限性应当被指出。首先是，这个研究由来自单一中心的小数量患者组成，因为本次研究包含了高度特异性和同质性的人群：所有患者都有NIDCM，并且所有人NYHA分级为Ⅰ或Ⅱ级。第二，我们在每个个体中仅仅进行一次ABPM。因此，昼夜血压节律简况的改变在随访中无法被探究。因此，根据治疗情况，各种昼夜血压节律简况的图像可能被改变。然而，我们的数据指出首诊进行的昼夜血压节律简况的评估会对决定个体化的心力衰竭最佳治疗很有帮助。在我们的研究结果更广泛的被有NIDCM的心力衰竭患者接受前，我们需要更进一步的多中心的大数据量的患者。

在上升组中，异常昼夜血压节律简况呈现高流行，而且与心脏相关的死亡有所关联。此外，几乎全部的上升组患者都有夜间高血压，即使他们的日间血压被很好地控制。用ABPM的昼夜血压节律简况评估或许会对NIDCM患者的交感神经活动的次优抑制检测有很大帮助。

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本文编辑：田国祥

Effects of abnormal circadian rhythm of blood pressure on prognosis of patients with dilated cardiomyopathy

YUAN Lin*, TIAN Yi-lun, NIE Shao-ping.*The Emergency & Critical Care Center, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, China.

NIE Shao-ping; Email: spnie@126.com

Objectives An abnormal circadian blood pressure (BP) profile is considered a risk factor for cardiovascular disease. However, its significance in heart failure patients with nonischemic etiology is unknown. Herein, we investigated the prognostic value of a circadian BP profile in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy (NIDCM). Methods We enrolled 106 NIDCM patients (74 males, mean age 52.7 years). The percent nighttime BP fall (%NBPF) was defined using ambulatory BP monitoring as a percent decrease in mean systolic BP in nighttime from daytime. All patients were divided into three groups: dipper (%NBPF≥10), nondipper (0≤%NBPF＜10), and riser (%NBPF＜0). Results Riser patients had the highest serum creatinine levels (dipper, 0.78±0.20 mg/dl; non-dipper, 0.85±0.21 mg/dl; riser, 0.99±0.23 mg/dl; P=0.006). In survival analysis, riser patients had the highest cumulative cardiac-related deaths (log-rank, P=0.001), which was an independent predictor of cardiac related deaths (hazard ratio, 12.6; 95% confidence interval=1.76～253; P=0.01). Multivariate analysis revealed that the norepinephrine level at 24-hour collected urine (24h U-NE) and the serum creatinine level were independent determinants of %NBPF (adjusted R2=0.20; 24h U-NE, P=0.0001; serum creatinine, P=0.04). Conclusions The riser profile was associated with poor prognosis of NIDCM, which may reflect impaired sympathetic nervous system activity. Evaluating the circadian BP profile may be useful for risk stratification in NIDCM patients.

Dilated cardiomyopathy; Ambulatory blood pressure monitoring; Circadian rhythm

R542.2

A

1674-4055(2017)05-0545-05

国家国际科技合作专项(2015DFA30160);北京市医管局重点医学发展计划(ZYLX201710);北京市科委绿色通道专项(Z141100006014057)

1100020 北京,首都医科大学附属北京安贞医院急诊危重症中心

聂绍平,E-mail:spnie@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.08