抗癫痫药物的研究与进展

贾俊博

摘 要：癫痫俗称为“羊癫疯”，是在多种因素影响下产生的一种脑部神经元群阵发性异常放电所致发作性运动，该病患者在精神、意识、感觉及植物神经功能等方面均存在异常现象。常常被人们通俗的称为“抽风”。癫痫是脑部疾病，但是身体其他部位的神经元（如三叉神经元或脊髓前角神经元）异常和过度放电则不属于癫痫发作。目前，药物治疗是癫痫的主要治疗方法，但在治疗过程中还有很多问题，主要是对抗癫痫药物的反应性难以预测，新型抗癫痫药物的引入很大程度解决了这一问题，该文将对抗癫痫药物的最新研究与进展进行综述，并评价其在癫痫的临床个体化治疗中的作用。

关键词：癫痫 抗癫痫药物 研究

中图分类号：R971 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2017）04（c）-0251-02

1 癫痫的分类

1.1 大发作

意识突然丧失，口吐白沫，全身抽搐，大声尖叫，双眼上翻，严重者可能出现大小便失禁现象，发作时间长。待患者沉睡苏醒或意识恢复后，如果发作症状仍然持续，患者陷入昏迷状态，此时则为癫痫持续状态。癫痫患者一旦发生大发作，对其生命健康产生严重威胁，因此必须予以及时处理，立即控制发作症状[1]。

1.2 小发作

癫痫小发作可分为失神小发作、肌阵挛性小发作及非典型小发作。其中失神小发作临床多表现为意识出现短暂性丧失，发作不超过30 s，可自行恢复，发作次数不超过10次/d，且该症状多发生于儿童患者。肌阵挛性小发作，为头部和上肢肌肉为主的双侧节律性肌阵挛抽动，通常表现短促，约1～2s，发作时不伴有意识障碍，可发生在任何时间。非典型小发作，即癫痫患者出现的继发症状，多同时发生智能发育障碍，症状类似于失神小发作，发作时间与意识障碍发生时间均短于失神小发作。

1.3 局限性发作

癫痫局限性发作指大脑皮质某个部位（如中央前、后回）的器质性病变引起的癫痫发作，临床主要表现为身体一侧口角、手指或脚趾的局部肌肉抽搐引发同侧半身抽搐，症状停止后常引发轻度瘫痪。

1.4 精神运动性发作

主要表现为阵发性意识模糊，病人仍有意识，身体也不发生抽搐，通常会做一些无意识的动作，如抚摸自己的衣服或伸舌头等，还有的则会出现精神失常，发作时长不固定，可能持续几分钟，也可能持续数天。

2 抗癫痫药物的作用机制

临床治疗癫痫病多采用药物治疗与控制。第一代抗癫痫药物虽然能控制多数癫痫的发作，但仍有不少顽固性癫痫需要其他新药来辅助，近年来临床上有不少新的抗癫痫药物的研发和应用，如氨己烯酸、拉莫三嗪、非氨酯、奥卡西平等。从药物作用机制来看，抗癫痫药物主要表现为以下几点[2]：第一，对兴奋性氨基酸产生拮抗。从癫痫病的发作机制来看，兴奋性氨基酸是其中一种重要机制，对兴奋性递质活性进行抑制，进而对癫痫惊厥发作产生抑制。第二，对钙通道产生阻滞作用。阻滞钙通道有许多类型，如L，N，P，R，T，亚型。这一作用机制主要在于减少钙离子向突触终末的流入，对突触前释放神经递质产生阻滞作用。第三，对钠通道产生阻滞作用。主要对电压依赖性钠通道发生作用，使神经元动作电位发放频率大大降低，在去极化中这一作用出现明显强化，因此将反复去极化视作癫痫发作机制。第四，强化γ-氨基丁酸（GABA）作用。通过对GABA活性的强化，对动作电位的重复发作产生抑制作用。

近年来，我国相关学者不断加深对癫痫病的研究，并取得一定成效。新型抗癫痫药物已经逐渐应用于临床对癫痫疾病的治疗上，同时对传统抗癫痫药物的作用机理产生了全新认识。丙戊酸钠是一种临床广泛应用的抗癫痫药物，且对多种类型的癫痫疾病均有显著疗效，该药对受体与通道具有明显作用，因此被称作广谱抗癫痫药物。托吡酯片是一种新型抗癫痫药物，该药除了钙通道以外，对其他机制均有明显作用，也得到了临床广泛应用[3]。拉莫三嗪主要用于癫痫简单部分性发作、复杂部分性发作的临床治疗中；氨己烯酸药物则主要用于癫痫小发作的临床治疗。

3 抗癫痫药物

3.1 常用于大发作和局限性发作的药物

苯妥英钠是一种癫痫大发作的临床首选药物，该药药效强、临床疗效显著。但是，对癫痫小发作无明显效果，甚至引发小发作的恶化。该药为口服用药，用药后3～4 d可见效，临床多用于对癫痫疾病的预防。苯巴比妥多用于临床对癫痫疾病症状的控制。苯妥英钠对内流产生抑制作用，在一定程度上增加细胞静息电位负值，使其与阈电位距离被拉大，脑细胞兴奋阈得以提升，使膜电位获得稳定，使病灶放电得以抑制，同时还可以提升GABA含量。

去氧苯巴比妥应用于癫痫疾病患者，在患者体内逐渐转为苯巴比妥与苯乙基丙二酰胺，临床多用于治疗癫痫大发作与局限性发作患者。但从疗效上来看，苯妥英钠的效果更为显著。儿童患者服用后容易产生耐受性，且用量大无法短时间在体内消除，积存于患者体内。需要注意的是，在服用该药时，患者不可随意擅自停药。

3.2 常用于癫痫持续状态的药物

苯甲二氮，静脉滴注给药显效快，是持续发作的首选药，突然停药可引起惊厥。

3.3 常用于小发作的药物

乙琥胺，治疗小发作的常用药，不良反应少，常见不良反应为恶心、呕吐、食欲减退、嗜睡、头昏等。

3.4 廣谱抗癫痫药

癫健安（二丙基乙酰胺，valpramide）：托吡酯通过多种机制发挥抗癫痫作用，其可阻断电压依赖性钠通道，阻断钙通道，增强γ-氨基丁酸（GABA）介导的抑制作用，抑制兴奋性氨基酸释放。在国内，该药被广泛用于部分性发作、全面强直阵挛发作及Lennox-Gastaut综合征（LGS）和婴儿痉挛症的治疗，是一种广谱抗癫痫药物。

最新一项托吡酯单药开放性研究选不同类型癫痫患者，结果显示托吡酯单药对其治疗效果均有效。结果显示，患者单药治疗有效率达70%以上，坚持用药2年以上，总有效率可达75%，表明托吡酯单药小剂量长期治疗癫痫效果明显，且耐受性好[4]。在其与丙戊酸钠单药治疗成人新诊断癫痫的疗效、不良反应的研究中[5]，托吡酯显示出更高的有效率，且无严重不良反应。另一项托吡酯与卡马西平、丙戊酸钠治疗成人新发癫痫的研究显示，三者的临床疗效基本一样，但托吡酯不良反应发生率最低，主要为头晕、乏力及皮疹，且国外有研究显示托吡酯对语言能力、记忆能力等方面无明显影响[6]。在其与卡马西平治疗脑梗死后继发癫痫临床疗效对比分析中，托吡酯有较高的总有效率及较低的不良反应发生率[7]。托吡酯亦可作为脑炎后癫痫患者的治疗首选药物[8]。

3.5 中药抗癫痫药

另外，不容否认，部分患者服用西药后出现不同程度的不良反应。这样，中药抗癫痫就具有一定市场，从古至今，中医在同疾病斗争中积累了宝贵的经验，中药治疗癫痫是因人因症而异，讲究辨证论治，对症下药。根据中医的基本理论，不仅对发作时出现的不同临床症状有一定疗效，更注意了整个机体的功能状态，从而改善人体的阴阳平衡，更有效地治疗癫痫。

4 第三代抗癫痫药物

普瑞巴林（pregabalin）有抗癫痫止痛及抗焦虑作用，它被用于治療癫痫、广泛性焦虑症、社交恐怖症，通过转运亮氨酸异亮氨酸和缬氨酸的特异性转运通道，透过血脑屏障的细胞膜，特异性和P/Q型电压门控钙通道α2-δ亚单位结合；可减少Ca+内流，减少人类脑皮质切片的去甲肾上腺素释放，使过度兴奋的神经元恢复正常状态。有研究表明，在服药6个月以后，最常见的不良反应是头晕和思睡，到第30月时，最常见的不良反应是头晕（3.45%）衰弱）嗜睡（1.18%）体重增加（0.16%）。加用普瑞巴林后，患者出现肌阵挛（21.05%），严重程度出现时间及普瑞巴林剂量之间无明显联系，减量后逐渐消失。作为第一个具有三唑结构的抗癫痫药，用于辅助治疗4岁及以上儿童和成人林戈综合征的癫痫发作，体外研究结果显示，主要是调节钠离子通道的活性，尤其是延长通道的不应期浓度不低于1 μmol/L时能显著减慢钠通道的复活，从而导致膜稳定效应可减慢皮层神经元内前置脉冲延长后的钠通道复极，限制钠依赖性动作电位的反复触发本品被广泛代谢，但无活性代谢物尿中原形药物不到口服剂量的主要的代谢途径为（羧酸）酯酶介导的氨（基）甲酸部分水解成酸衍生物酰基的葡萄糖醛酸化代谢极少细胞色素和谷胱甘肽不参与本品的生物转化。

参考文献

[1] 邓星强，李瑞，梁丽君，等.托吡酯治疗小儿癫痫临床观察[J].中国医院药学杂志，2006（3）：322.

[2] Stefan H，Feuerstein TJ.Novel anticonvulsant drugs[J].Pharmacol Ther，2007，113（1）：165-183.

[3] Lynch BA，Lambeng N，Nocka K，et al.The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2004，101（26）：9861-9866.

[4] 李洪渊.广谱抗癫痫药托吡酯治疗各型癫痫的临床观察[J].内蒙古中医药，2013，4（4）：1-2.

[5] 赵云清.托吡酯单药治疗成人新诊断癫痫的临床疗效与不良反应[J].中外医学研究，2013，11（16）：44-45.

[6] 白嘎丽.卡马西平、丙戊酸钠与托吡酯治疗130例成人新发癫痫的效果观察[J].内蒙古中医药，2013，7（7）：46-48.

[7] 常丽宁.托吡酯与卡马西平治疗脑梗死后继发癫痫临床疗效的对比分析[J].中国社区医师，2013，15（9）：26.

[8] 丁松青.托吡酯、丙戊酸钠、卡马西平治疗脑炎后癫痫的有效性和安全性比较[J].现代实用医学，2013，25（1）：71-72.