氟吡菌酰胺的合成工艺改进

张 勇，张俏艳，刘甜甜

(1.河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄 050018；2.河北省药用分子化学重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地，河北石家庄 050018)

氟吡菌酰胺的合成工艺改进

张 勇1,2，张俏艳1，刘甜甜1

(1.河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄 050018；2.河北省药用分子化学重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地，河北石家庄 050018)

为了寻找一种可替代的还原方法，使得2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈能在比较温和的条件下经还原得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺，以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶为起始原料，经与氰乙酸乙酯缩合、脱羧、还原、脱保护反应，得到关键中间体2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺盐酸盐，再与2-(三氟甲基)苯甲酰氯发生酰胺化反应得到目标产物氟吡菌酰胺，对反应条件和参数进行了优化。优化后的反应条件如下：氰基还原反应中，n(底物)∶n(氯化镍)∶n(硼氢化钠)=1∶1∶2；脱保护反应中，脱保护基试剂选择氯化氢-乙酸乙酯溶液；酰胺化反应中，优选二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，反应温度为10～15 ℃。优化后的反应总收率为48.1%(以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶计)，目标化合物的结构经ESI-MS，1H-NMR和13C-NMR得以确认。此合成方法反应条件温和，操作简便，目标产物的收率也较高。

有机合成化学；2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶；杀菌剂；氟吡菌酰胺；合成

蔬果通常是在温室环境下培育的，容易受到真菌病原体的侵害，影响作物产量[1-3]。抗作物真菌病药物主要有三唑类、其他唑类、甲氧基丙烯酸酯类及琥珀酸脱氢酶抑制剂类(SDHI)[4-5]。与其他3类相比，琥珀酸脱氢酶抑制剂类不仅活性高、杀菌谱广，而且可以提高作物的品质和产量[6]。近几年推出的产品有氟唑菌苯胺[7]、氟吡菌酰胺等。氟吡菌酰胺(fluopyram)化学名为N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，是由拜耳公司开发的一种含有吡啶结构的苯甲酰胺类杀菌剂[8]，已被广泛用于蔬果真菌病原体的杀灭，并于2012年在中国上市[9]。本品作用于真菌病原体普遍存在的琥珀酸脱氢酶(SDH)，通过阻碍三羧酸循环过程中的电子转移而抑制线粒体的呼吸功能，发挥广谱真菌杀灭作用[10-12]。

氟吡菌酰胺的合成主要有2种方法。方法一是以邻三氟甲基苯甲酰氯为原料，经胺化和羟甲基化得到N-羟甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，然后与乙酰氯或乙酸酐酯化得到N-乙酰氧甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，再与2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二乙酯缩合，水解脱羧后得到目标产物氟吡菌酰胺[13]。该合成路线较长，其中2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二乙酯还需要由2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和丙二酸二乙酯缩合得到，各步反应得到的中间体较难分离，也不符合原子经济性原则。方法二是以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶为原料，通过与氰乙酸乙酯缩合、脱羧、催化加氢得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺乙酸盐；或得到N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]乙酰胺，再水解得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺盐酸盐，该中间体与2-(三氟甲基)苯甲酰氯发生酰胺化反应得到氟吡菌酰胺[14-16]。该合成路线起始原料简单易得，整条合成路线的关键是中间体2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺的合成。文献报道的2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺的合成方法有2种：一是由2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二乙酯与2-(氯甲基)异吲哚啉-1,3-二酮经缩合、脱羧然后肼解得到[17]，该Gabriel合成伯胺的方法路线较长，而且收率较低；二是通过2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈在钯碳催化下氢化得到[14-16,18-19]，但在氰基还原为伯胺的过程中会生成仲胺或叔胺副产物，3-氯原子也存在被氢解的情况，使得反应缺乏选择性。本研究旨在寻找一种可替代的还原方法，使得2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈在比较温和的条件下经还原得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺。

文献[20]和文献[21]报道了使用硼氢化钠/氯化镍还原氰基化合物的方法，硼氢化钠是一种相对稳定且易于使用的还原剂，单独使用还原能力有限，但与一些过渡金属盐类合用时可以增强其还原能力。本研究将该方法应用于2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈还原为2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺的反应中，以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶为原料，经缩合、脱羧、还原、脱保护和酰胺化5步反应得到氟吡菌酰胺，同时对影响反应收率和质量的反应条件和反应参数如还原步骤中底物、硼氢化钠与氯化镍的比例，脱保护步骤中脱保护基试剂，酰胺化步骤中的反应溶剂、缚酸剂和反应温度等进行了优化。合成路线如图1所示。

图1 氟吡菌酰胺的合成路线Fig.1 Synthetic route of fluopyram

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

SGWX-4熔点仪(上海精密科学仪器有限公司，温度计未经校正)；Bruck-400型核磁共振仪，LCMS-2020液相色谱质谱联用仪(日本岛津公司)；Primaide型高效液相色谱仪(日本日立公司)。

2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，氰乙酸乙酯，2-(三氟甲基)苯甲酰氯，均为工业品；其他实验所用试剂均为分析纯。

1.2 实验方法

1.2.1 2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-氰基乙酸乙酯盐酸盐的合成

向250 mL反应瓶中加入10.0 g(46.3 mmol)2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶、碳酸钾7.68 g(55.6 mmol)和50 mL DMSO，室温下滴加氰基乙酸乙酯6.28 g(55.6 mmol)，滴毕，于70 ℃反应3 h。TLC(展开剂为石油醚)监测显示反应完全。将反应液冷却至室温，加入60 mL水，用6 mol/L盐酸调节pH值为2，滴加过程中有大量黄色固体析出，过滤并收集滤饼，干燥后得到黄色固体12.8 g，收率为94.5%，熔点为170～172 ℃。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(*10-6)：14.62(s，1H)，8.53(s，1H)，8.31(s，1H)，6.32(s，1H)，4.23(q，2H，J=6.8 Hz)，1.27(t，3H，J=6.8 Hz)。

1.2.2 2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈的合成

向250 mL三口圆底瓶中加入10.0 g(30.4 mmol)2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-氰基乙酸乙酯盐酸盐和60 mL DMF，机械搅拌下用1 mol/L盐酸调节pH值为2，油浴升温到130 ℃反应2 h。TLC(展开剂为v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)=4∶1)监测显示反应完全。将反应液冷却至室温，加入5%(质量分数，下同)的NaOH溶液，调节pH值为8～9，用乙酸乙酯(60 mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30 mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，经过滤、减压蒸去溶剂，得到棕黄色固体。将粗品用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色固体6.35 g，收率为85.2%，熔点为33～34 ℃。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(*10-6)：8.99(s，1H)，8.56(s，1H)，4.52(s，2H)。

1.2.3 [2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向250 mL三口瓶中依次加入6.3 g(28.9 mmol)2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈、氯化镍3.75 g(28.9 mmol)、二碳酸二叔丁酯9.46 g(43.3 mmol)和乙醇60 mL，冰浴降温至-10 ℃，分批缓慢加入硼氢化钠2.18 g(57.8 mmol)，加入完毕后于室温反应20 min。TLC(展开剂为v(二氯甲烷)∶v(甲醇)=30∶1)监测显示反应完全。向反应液中加入60 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，反应液用乙酸乙酯(60 mL×2)萃取，合并有机相。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，将滤液减压蒸去溶剂，得到红棕色油状物。在冰浴下往油状物中滴加石油醚并搅拌，有大量固体析出，过滤并收集滤饼，干燥后得到黄色固体7.23 g，收率为78.0%，熔点为77～79 ℃。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(*10-6)：8.72(s，1H)，7.91(s，1H)，5.15(br.s，1H)，3.67～3.66(m，2H)，3.22～3.20(m，2H)，1.43(s，9H)。

1.2.4 2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺盐酸盐的合成

将7.0 g(21.6 mmol)[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯加入70 mL氯化氢乙酸乙酯溶液(4 mol/L)中，升温至45 ℃，搅拌4 h，有大量固体析出。TLC(展开剂为v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)=4∶1)监测显示反应完全。自然冷却反应液至室温，过滤并收集滤饼，干燥后得到白色固体5.25 g，收率为93.2%，熔点为178～180 ℃。1H-NMR(400 MHz，CD3OD)δ(*10-6)：8.85(s，1H)，8.29(s，1H)，3.54～3.51(m，2H)，3.43～3.41(m，2H)。

1.2.5N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(氟吡菌酰胺，化合物1)的合成

向50 mL三口瓶中依次加入4.8 g(18.4 mmol)2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺盐酸盐、25 mL二氯甲烷，冰浴降温至-5～0 ℃，滴加三乙胺3.9 g(38.6 mmol)，搅拌10 min，维持反应液温度为-5～0 ℃，然后缓慢滴加2-(三氟甲基)苯甲酰氯4.6 g(22.1 mmol)，滴毕，维持反应温度为10～15 ℃，搅拌0.5 h。TLC(展开剂为v(二氯甲烷)∶v(甲醇)=7∶1)监测显示反应完全。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，减压蒸去溶剂，将产物用少量石油醚洗涤，抽滤，收集滤饼。粗品用石油醚/乙酸乙酯(二者体积比为3∶7)重结晶得白色固体6.0g，收率为82.2%，纯度为96.8%，熔点为116～117 ℃(文献[12]熔点为115～117 ℃)。EMI-MS(m/z)：396[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(*10-6)：8.91(s，1H)，8.59(br.s，1H)，8.44(s，1H)，7.77～7.70(m，2H)，7.63(t，1H，J=7.5Hz)，7.50～7.49(m，1H)，3.72～3.68(m，2H)，3.25～3.22(t，2H，J=7.0Hz)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(*10-6)：167.7，160.8，143.6，136.0，133.8，133.8，132.0，131.9，129.7，129.7，128.6，128.6，126.3，126.3，36.8，34.1。

2 结果与讨论

2.1 物质的量比对反应收率的影响

在硼氢化钠中加入氯化镍，使得该试剂在微观上具有硼化镍的活性[20]。氯化镍、硼氢化钠与反应底物物质的量比对反应收率影响较大，通过实验考察了反应底物、氯化镍、硼氢化钠物质的量比对反应收率的影响，结果见表1。

[20]和文献[21]进行硼氢化钠/氯化镍还原实验。实验中发现，n(氯化镍)∶n(底物)=0.1～2时，随着氯化镍用量的增加，反应时间变短，且n(硼氢化钠)∶n(底物)=2时，原料刚好反应完全，随着硼氢化钠用量的增加，反应液颜色变深且黏稠，后处理过程变得困难；当n(底物)∶n(氯化镍)∶n(硼氢化钠)为1∶1∶2时，反应20 min原料消失，经后处理可以得到较纯产品，且收率较高。此时再增大氯化镍的用量，原料消失时间无明显变化，考虑到成本和操作简便程度，最终选择n(底物)∶n(氯化镍)∶n(硼氢化钠)=1∶1∶2。

表1 物质的量比对反应收率的影响

2.2 脱保护基试剂的选择

氨基保护基叔丁氧羰基一般是在酸性条件下脱除的，通常使用三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、氯化氢乙酸乙酯溶液等。选择了常用的4种试剂进行尝试，结果见表2。

实验表明，以上4种酸均可将叔丁氧羰基脱去。从表2可以看出，相对于甲基磺酸、对甲基苯磺酸和三氟乙酸，以氯化氢-乙酸乙酯溶液为脱Boc保护基试剂时的收率较高；此外，产品以固体形式直接析出，后处理操作简便，收率较高。因此，选用氯化氢-乙酸乙酯溶液为脱叔丁氧羰基试剂。

表2 脱Boc保护基试剂的选择

2.3 氟吡菌酰胺的合成

氟吡菌酰胺的合成是由2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺与2-(三氟甲基)苯甲酰氯发生酰胺化反应得到的。文献用到的溶剂有甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷，碱为无水碳酸钾、氢氧化钠。本实验通过探讨溶剂、缚酸剂及温度对反应的影响，得到制备氟吡菌酰胺的优化反应条件。

2.3.1 反应溶剂的选择

主要考察了甲苯、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺3种溶剂，实验显示3种溶剂均能使反应完全。以甲苯为溶剂，2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺盐酸盐在甲苯中的溶解性不好，甲苯的毒性也较大；以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，后处理滴加水，产物可直接析出，但溶剂不易回收；以二氯甲烷为溶剂，溶剂易回收，而且反应收率较高，可有效降低成本。综合考虑后，优选二氯甲烷作为溶剂。

2.3.2 碱对氟吡菌酰胺收率的影响

由酰氯制备酰胺的过程中伴随着酸的生成，为促进反应的进行需加入缚酸剂，无机碱和有机碱均可用于反应中。研究了不同的碱对反应收率的影响。除碱外，其他条件同1.2.5，结果见表3。

从表3可以看出，用有机碱三乙胺为缚酸剂，反应收率最高，因而选择三乙胺为缚酸剂。

2.3.3 反应温度对反应收率的影响

除温度外，其他条件同1.2.5，结果见表4。

从表4可以看出，随着温度的升高，收率有所增加。当温度为10～15 ℃时，收率较高，因而选择反应温度为10～15 ℃。

表3 碱对氟吡菌酰胺收率的影响

表4 反应温度对收率的影响

3 结 语

1)在2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈的还原中，采用氯化镍/硼氢化钠体系还原氰基，使用二碳酸二叔丁酯捕获生成的伯胺，防止伯胺对亚胺的加成产生仲胺副产物，反应条件温和且收率较高，操作简便。

2)采用氯化氢乙酸乙酯溶液作为脱Boc保护试剂，得到的盐酸盐产物在乙酸乙酯中直接析出，通过简便的抽滤操作，即可分离得到纯度较高的2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺盐酸盐，且更加经济。

3)最后一步酰胺化反应中，缚酸剂选择三乙胺，优选二氯甲烷作为反应溶剂，反应时间短，条件温和，收率较高，溶剂也易回收纯化，降低了成本。

4)本合成路线的各步中间体无需进一步纯化，经5步反应可得到产品氟吡菌酰胺，总收率为48.1%，收率较高。

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Improvement of the synthetic process of fluopyram

ZHANG Yong1,2， ZHANG Qiaoyan1， LIU Tiantian1

(1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang, Hebei 050018, China; 2.State Key Laboratory Breeding Base-Key Laboratory of Molecular Chemistry for Drug of Hebei Province, Shijiazhuang, Hebei 050018, China)

In order to find an alternative reduction method, making the 2 -[3-chloro-5 - (trifluoromethyl) pyridine - 2- yl] acetonitrile to be reduced to 2-[3-chlor-5 - (trifluoromethyl) pyridini-2- yl] ethane under mild conditions，the key intermediate 2-(3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)ethan-1-amine hydrochloride is obtained through condensation of the starting material 2,3-dichloro-5-(trifluoromethyl) pyridine with ethyl-2-cyanoacetate, decarboxylation, reduction, and deprotection reaction; then the targeted compound fluopyram is synthesized through the reaction of 2-(3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)ethan-1-amine hydrochloride with 2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride. The reaction factors and parameters are optimized. The optimized conditions are as follows: in reduction reaction,n(substrate)∶n(NiCl2)∶n(NaBH4)=1∶1∶2; in deprotection reaction, the deprotection reagent is hydrogen chloride in ethyl acetate solution; in amidation reaction, the reaction solvent is dichloromethane, the proton scavenger is triethylamine and the reaction temperature is 10～15 ℃. Under the optimized conditions, the total yield of fluopyram reaches 48.1% (counted based on 2,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine). The structure of fluopyram is confirmed by ESI-MS,1H-NMR and13C-NMR. This synthetic method is mild in response, simple in operation and has high yield of target products.

organic synthetic chemistry; 2,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine; fungicides; fluopyram; synthesis

1008-1542(2017)03-0263-06

10.7535/hbkd.2017yx03008

2017-03-15；

2017-04-18；责任编辑：张士莹

河北省引进留学人员资助项目(C2013003018)

张 勇(1972—)，男，河北沧州人，副教授，博士，主要从事药物化学方面的研究。

E-mail：zhangyong@hebust.edu.cn

TQ455.4

A

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