乳腺包裹性乳头状癌3例临床病理分析并文献复习

饶 洁，阎红琳，刘 琳，任家材，吴 昊，余鑫鑫，袁修学，袁静萍

·短篇论著·

乳腺包裹性乳头状癌3例临床病理分析并文献复习

饶 洁1，阎红琳1，刘 琳1，任家材1，吴 昊1，余鑫鑫1，袁修学2，袁静萍1

目的 探讨乳腺包裹性乳头状癌(encapsulated papillary carcinoma, EPC)的临床病理学特征、诊断、鉴别诊断。方法 收集3例乳腺EPC的临床病理资料，分析其临床病理组织学特征及免疫表型，并复习相关文献总结该肿瘤的临床病理学特征。结果 3例均为绝经后女性，年龄62～75岁，平均67岁，临床以乳腺肿块就诊。肿块均为单发，呈囊实性结节，边界清楚，有厚囊壁，内附细颗粒样或小乳头样物。该肿瘤的组织形态学以厚纤维囊壁、缺乏肌上皮的纤细乳头状结构为主要成分，在不同区域乳头分支呈筛状或实体状。肿瘤性乳头轴心及周缘的肌上皮细胞缺失是其主要形态特征。肿瘤细胞ER均强阳性，HER-2呈弱阳性，PR 2例呈阳性、1例呈阴性，Calponin、CK5/6、p63染色示肌上皮细胞在肿瘤的乳头轴心及周缘均完全缺失，肿瘤细胞Ki-67增殖指数为5%～10%。结论 EPC属于厚的纤维囊壁且囊壁肌上皮缺乏特殊亚型浸润性癌，预后较好，临床治疗与导管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)标准类似。

乳腺肿瘤；包裹性乳头状癌；临床病理特征；免疫组织化学

乳腺包裹性乳头状癌(encapsulated papillary carcinoma, EPC)是乳腺恶性乳头状肿瘤中的特殊类型，因其镜下呈囊性，内含乳头状结构，曾被归类为导管内乳头状癌的特殊亚型[1]。Hill等[2]报道该类肿瘤的乳头状肿瘤周缘及乳头轴心肌上皮细胞完全缺失或少量表达，并建议诊断为EPC。WHO(2012)乳腺肿瘤分类中将EPC作为乳头状病变的独立亚型进行阐述，认为其属于低级别或惰性的浸润性癌[3]。本文现收集3例乳腺EPC，并结合相关文献分析其临床病理学特征、诊断及鉴别诊断。

1 材料与方法

1.1 材料 收集武汉大学人民医院病理科2016年临床确诊的3例乳腺EPC，对患者临床资料、病理切片进行回顾性分析。3例乳腺EPC均为绝经后女性，年龄62～75岁，平均67岁。

1.2 方法

1.2.1 免疫组化 标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，行HE染色，光镜观察。采用免疫组化SP法染色，抗体包括ER、PR、HER-2、CK5/6、Calponin、p63和Ki-67，均购自DAKO公司，具体操作步骤按试剂盒说明书进行。

1.2.2 FISH法 FISH HER-2探针购自北京金菩嘉公司，包含荧光标记的HER-2/neu基因和染色体17着丝粒探针。按美国临床肿瘤学会(2013)推荐的检测指南[4]判断，HER-2检测阳性标准：单色探针HER-2平均拷贝数≥6个；双色探针HER-2/CEP17比值≥2.0，或HER-2/CEP17比值<2.0，且HER-2基因拷贝数≥6个。HER-2检测阴性标准：单色探针HER-2平均拷贝数<4个；或HER-2/CEP17 比值<2.0，且HER-2平均拷贝数小于4个。HER-2 检测结果不确定标准：单色探针HER-2 平均拷贝数4～6个；双色探针HER-2/CEP17比值<2.0且HER-2平均拷贝数为4～6个。

2 结果

2.1 临床资料 例1，女性，75岁。体检发现左乳肿块2年，再次体检发现包块增大，钼靶及B超示左乳内上象限11点处可触及一大小3 cm×3 cm的混合性包块(图1)。例2，女性，62岁。无明显诱因发现右乳肿物1天，钼靶提示右乳外上象限见大小1.4 cm×1.6 cm类圆形肿块。例3，女性，65岁。无意发现左乳肿块，钼靶及B超示左乳内下象限见类圆形团块影，大小3.5 cm×3.7 cm。3例肿块表面均较光滑，质中或质韧，活动度可，边界尚清，无乳头内陷、溢液，不伴红肿热痛症状，患侧乳腺皮肤无改变。

2.2 病理检查

2.2.1 眼观 例1，乳腺组织1块，大小5 cm×4.5 cm×2 cm，切开见直径2.5 cm囊腔，囊内壁可见乳头样物。例2，乳腺组织1块，大小6 cm×4 cm×1.5 cm，切面呈灰白、灰红色相间，囊实性结节直径2.5 cm，囊壁内附细颗粒样或小乳头样物(图2)。例3，乳腺组织1块，大小7 cm×4 cm×2 cm，切面见直径2 cm囊腔，内壁可见少许凝血样物，另可见直径3 cm实性区。

2.2.2 镜检 3例镜下形态相似，肿块均为界限清楚的单发囊性结节状病灶，呈膨胀性生长，有厚的纤维囊壁，囊壁间可见炎性细胞浸润、肉芽组织形成及含铁血黄素沉积，其中例2局部呈浸润性生长的不规则肿瘤细胞巢(图3)，但未突破囊壁，仍局限于囊内，且囊壁外也未出现肿瘤巢团，仍为单纯性EPC。囊内以纤细的乳头状结构为主，局部区域乳头分支复杂融合呈筛状(图4)，乳头表面被覆形态相似的高柱状单层或复层上皮，中央为缺乏肌上皮的纤细纤维血管轴心，肿瘤周缘未见肌上皮细胞。高倍镜下肿瘤上皮细胞排列拥挤，细胞异型性小，核质比轻度增加，胞质丰富嗜酸性，细胞核圆形或卵圆形，多数位于基底部，核染色质均匀细腻，无明显核仁，核分裂象<8/50 HPF(图5)。

2.3 免疫表型 3例肿瘤细胞ER均强阳性(图6)，HER-2弱阳性；FISH检测HER-2基因示3例均无扩增(图7)；PR在例1、例2肿瘤细胞呈中等阳性，在例3中呈阴性；3例EPC在肿瘤乳头轴心及周缘肌上皮细胞Calponin、CK5/6、p63均完全缺失。肿瘤细胞Ki-67增殖指数为5%～10%。

表1 乳腺EPC的临床病理学特征及预后信息

LN-淋巴结转移；NA-未知

①②③④⑤⑥⑦图1 钼靶示左乳肿块 图2 囊实性结节，囊壁内附细颗粒样或小乳头样物 图3 厚纤维包膜及浸润性生长的不规则肿瘤细胞巢 图4 肿瘤呈乳头状生长，局部呈筛状或腺样 图5 肿瘤细胞形态温和，核分裂象少见 图6 肿瘤细胞ER均强阳性，SP法 图7 肿瘤细胞HER⁃2基因无扩增

2.4 治疗 3例患者均首选手术切除，例1行单纯性肿块切除+乳腺癌保乳术，例2行单纯乳腺切除+前哨淋巴结活检(阴性)，术后行内分泌治疗；例3行乳腺癌改良根治术(腋窝淋巴结阳性(1/21))，术后化疗。

2.5 随访 3例患者在随访时间内，均存活，未发现肿瘤复发及转移。

3 讨论

目前，乳腺EPC作为乳头状癌的特殊亚型已逐渐被病理界接受，但其定义和诊断标准尚未完全统一。本文回顾性分析128例乳腺EPC及本组3例EPC详见表1，对其临床病理学特征进行分析。

3.1 临床特点 EPC发病率较低，女性患者多发于绝经后，偶见于男性(3.5%)及年轻患者，年龄22～99岁，平均69.5岁[15-16]。本组3例均为绝经后女性，平均年龄67岁，与文献报道基本一致。肿瘤多位于乳头和乳晕下方，临床常以乳腺包块就诊，部分患者伴乳头溢液，一般无腋窝淋巴结肿大，极少数患者无临床症状[15]。肿瘤大小不一，直径0.6～4.0 cm，平均2.1 cm[7]。乳腺彩超多为单发囊实性或实性占位，边界较清，形态较规则，内部回声欠佳，实性成分内可见点状血流。本组3例临床首发症状为乳腺肿块，肿物平均直径2.3 cm，钼靶或B超示混合型包块，与文献报道类似。

3.2 组织学特征 (1)肿瘤大体呈囊实性，囊壁内附细颗粒样或小乳头样物。肿物界限较清，包绕有厚的纤维囊壁，部分囊壁可有炎性细胞浸润、肉芽组织形成、含铁血黄素沉积等，囊壁中常见呈浸润性生长的肿瘤巢团。林瀛等[7]认为只要肿瘤细胞在包膜内仍属于单纯性EPC，若囊壁外出现肿瘤巢团才视为浸润。刘裔莎等[12]认为当浸润灶在纤维包膜外大于1.0 mm时，视为浸润性癌伴EPC，且根据浸润癌进行组织学分类。本组3例囊壁间均可见炎性细胞浸润、肉芽组织形成及含铁血黄素沉积，其中例2局部呈浸润性生长的不规则肿瘤细胞巢，但未突破囊壁，仍局限于囊内，因此均为单纯性EPC。(2)肿瘤以乳头状结构为主(>52.6%)，部分病例肿瘤乳头分支互相融合呈僵硬的搭桥或张力较高的腺样及筛状结构；少数病例肿瘤细胞增生活跃，相互融合呈实体性结构，背景中可见残留的纤维血管轴心[5-14]。(3)高倍镜下绝大多数EPC肿瘤性上皮细胞排列拥挤，界限较清，细胞异型性小，无明显核仁，核分裂象少见；仅有3%的单纯性EPC表现为细胞核的多形性和核分裂象增多[16]。(4)肿瘤乳头轴心及周缘肌上皮细胞缺失。Hill等[2]认为肿瘤周缘肌上皮完全缺失或明显减少均可诊断为EPC；而Collins等[17]认为EPC应仅包括肿瘤周缘肌上皮完全缺失的病例。然而在实际取材、制片工作中，难免遗漏残留的肌上皮细胞，且肌上皮的完全缺失和明显减少对EPC预后的意义尚不明确，因此有学者认为在实际诊断工作中至少应注明肌上皮细胞是完全缺失还是减少[12]。(5)伴顶浆分泌大汗腺化生，肿瘤在具有典型EPC特征的基础上，90%以上的肿瘤细胞呈顶浆分泌大汗腺化生，表现为胞质丰富，呈细颗粒状，嗜酸性，核小而圆形，可见明显小核仁及核分裂象，被认为是EPC的特殊亚型。目前，EPC伴顶浆分泌大汗腺化生的病例国外文献仅报道9例[18]。

3.3 免疫表型 肿瘤细胞中ER、PR均呈阳性，HER-2呈弱阳性，肌上皮细胞在肿瘤乳头纤维轴心及周缘囊壁呈阴性或仅少部分细胞阳性[5,12]，伴顶浆分泌大汗腺化生EPC和68%的高级别EPC为三阴型乳腺癌[16,18]。本组3例组织学形态与文献报道相符，其中PR在2例肿瘤细胞中呈阳性，另1例中呈阴性，与文献报道一致[5]，但具体机制尚未明确。肿瘤细胞Ki-67增殖指数为5%～10%，表明其增长速度相对较慢，也从分子水平证明该肿瘤属于惰性肿瘤。

3.4 鉴别诊断 (1)导管内乳头状瘤：常见的临床表现为乳头血性或浆液性溢液，镜下均以密集分支的乳头结构为特征，由纤维血管轴心、单层肌上皮细胞及被覆上皮细胞构成，细胞核异型性小，核分裂象极其罕见，免疫组化标记导管性囊壁及乳头轴心的肌上皮细胞均阳性。(2)导管内乳头状癌：肿瘤多位于导管或终末导管内，病变常呈多灶性，乳头纤细分支状，肿瘤细胞形态温和，免疫组化标记乳头轴心的肌上皮细胞均阴性，导管性囊壁肌上皮阳性。(3)实体性乳头状癌：肿瘤大体表现为界限清楚的灰白或棕黄色结节，镜下由多个细胞排列密集界限清楚的实性结节构成，纤维血管轴心不明显，肿瘤细胞较小，形态均一，呈梭形或流水状，核分裂可见，常伴神经内分泌分化，亦可见细胞内、外黏液。(4)浸润性乳头状癌：肿瘤界限清楚，无纤维囊壁，肿瘤间质纤维反应性增生，乳腺间质和脂肪间可见肿瘤细胞浸润。

3.5 治疗与预后 EPC预后较好[15]，个别病例有淋巴结/远处转移和复发，可能与隐匿性的传统型浸润癌有关[19]，有文献报道[12]即使是单纯性EPC也有腋窝淋巴结转移的可能。EPC的远期生物学行为与导管内原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)类似[12]，具有局部复发、淋巴结/远处转移和肿瘤相关病死率低等特点，Rakha等[20]主张参考DCIS的治疗原则，仅需对肿物进行充分的局部切除，腋窝淋巴结无转移者可行前哨淋巴结活检；对于复发病例及不适合手术者可考虑内分泌治疗。此外，EPC患者不宜使用常规辅助化疗。伴顶浆分泌大汗腺化生的EPC和部分高级别EPC均为三阴型乳腺癌，不宜使用标准的激素治疗。51%的高级别EPC与肿瘤的浸润相关，且预后较差，可参考普通型浸润性癌的治疗原则处理[16]。有文献报道[18]伴顶浆分泌大汗腺化生的EPC预后较好，且与雄激素受体表达信号通路有关，提示MER、AR或Cdc25A抑制剂可能是其治疗的选择之一。

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国家自然科学基金(31600866)、 湖北省教育厅科学研究计划指导性项目(B2015350)

1武汉大学人民医院病理科，武汉 4300602武汉科技大学基础医学院病理教研室，武汉 430060

饶 洁，女，硕士，医师。E-mail: 790024882@qq.com 袁静萍，女，博士，主任医师，通讯作者。E-mail: yuanjingping2003@aliyun.com

时间：2017-5-17 23:53 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170517.2352.019.html

R 737.9

B

1001-7399(2017)05-0553-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.05.019

接受日期：2017-02-23