儿童卡梅现象13例回顾性分析并文献复习

赵亚梅 高怡瑾 周 莺 马 靖 潘 慈 汤静燕

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科（上海 200127）

儿童卡梅现象13例回顾性分析并文献复习

赵亚梅 高怡瑾 周 莺 马 靖 潘 慈 汤静燕

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科（上海 200127）

目的讨论卡梅现象（KMP）的临床表现、诊断与治疗。方法回顾分析2010年1月－2016年1月收治的13例卡梅现象患儿的临床资料，并进行文献复习。结果13例患儿中男10例、女3例，发病年龄均<6个月。12例患儿有出血点、瘀斑、黄疸和皮肤包块等皮肤表现，1例表现为胸腔积液；病灶位置分布多样；血小板严重减少，纤维蛋白原减少，D-二聚体升高；起病至确诊中位时间为60天。采用手术及糖皮质激素、心得安、干扰素、西罗莫司等药物治疗，10例缓解、3例死亡，其中6例给予西罗莫司治疗者疗效均满意。结论卡梅现象以血管肿瘤合并严重血小板减少及消耗性凝血异常为特点，发病年龄小，起病至确诊时间较长；手术治疗疗效确切；西罗莫司或可成为卡梅现象的有效治疗手段。

卡梅现象； 血管肿瘤； 血小板减少； 西罗莫司

卡梅现象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP），也称卡梅综合征（Kasabach-Merritt syndrome，KMS），最早由Kasabach及Merritt报道，是以巨大血管肿瘤伴血小板减少及消耗性凝血功能异常为特征的临床综合征，是特殊类型的增殖性血管肿瘤，病理类型属于卡波西样血管内皮瘤（Kaposiform Hemangioendothelioma，KHE）或丛状血管瘤（Tufted Angioma，TA），而非既往认为的血管瘤。卡梅现象较为罕见，多发于6个月以内的小婴儿，起病急，进展迅速，患儿常因临床表现不典型导致诊断延误。上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心于2010年1月至2016年1月收治KMP患儿13例，本文对这些病例进行回顾性分析，结合文献资料，进行总结与讨论。

1 临床资料

13例患儿中，男10例、女3例，起病年龄0 天 ～5个月，新生儿期起病4例；起病至诊断时间5～465 天，中位时间60 天。

KMP诊断依据2001版《小儿血液病基础与临床》中的诊断标准[1]：①存在巨大血管瘤，经B超、CT等影像学检查证实，部分患儿有血管瘤病理资料；②合并有血小板减少，消耗性凝血功能异常，具有出血倾向；③排除其他疾病所致的血小板减少，如特发性血小板减少性紫癜和脾功能亢进等。

13例患儿中，9例表现为皮肤出血点、瘀斑或体表包块，3例为黄疸伴血小板减少，1例为胸腔积液。肿瘤发生部位呈多样化，腹腔5例，胸腔3例，盆腔1例，颈部1例，腹壁肌层1例，臀部1例，胸腹盆腔、腋下、髂部、腹股沟及背部多发占位1例。有6例伴有骨质破坏。3例病理证实为KHE（图1）。13例KMP患儿中有12例血小板<50×109/L；凝血异常以纤维蛋白原减少和D二聚体增高为特点，病情严重者合并有凝血酶原时间及部分活化凝血酶时间延长（表1）。

图1 例4左颈部肿块术后病理表现

13例患儿中，12例在诊断前已接受输注血小板、纤维蛋白原、凝血酶原复合物以及抗感染等支持治疗，疗效甚微。诊断为KMP后，采用手术或药物及支持治疗。药物治疗包括：①单用糖皮质激素，甲泼尼龙1～5 mg/(kg·d)静滴或口服，或泼尼松1～3 mg/(kg·d)口服；②激素联合心得安，泼尼松1～3 mg/(kg·d)口服，心得安1～2 mg/(kg·d)，分2、3次口服；③激素联合干扰素，泼尼松1～3 mg/(kg·d)口服，干扰素15万U/(kg·d)肌注；④单用西罗莫司，0.1 mg/(kg·d)，分2次口服，血药浓度维持在8～15 ng/mL；⑤西罗莫司联合心得安及激素，西罗莫司0.1 mg/(kg·d)，分2次口服，心得安1～2 mg/(kg·d)，分2、3次口服，泼尼松1～3 mg/(kg·d)口服；⑥西罗莫司联合激素，西罗莫司0.1 mg/(kg·d)，分2次口服，泼尼松1～3 mg/(kg·d)口服。

表1 13例卡梅现象患儿实验室检查

支持治疗包括：①输注血制品，如血小板、纤维蛋白原、人凝血酶原复合物、血浆、红细胞、丙种球蛋白等；②低分子肝素抗凝治疗；③抗感染治疗等。

13例患儿中3例接受手术治疗，其中1例（例4）在药物治疗前接受手术治疗，血小板和DIC尚未纠正，术后颅内出血死亡；例2和例12在药物治疗后行手术切除残余病灶，病情缓解。例6、例7和例8仅接受激素单药治疗均获得缓解，停药后未复发。例1采用激素联合干扰素治疗，未获缓解。给予心得安治疗的3例患儿（例2、例3和例5），1例死亡，1例药物治疗无反应但经手术获得缓解，1例同时接受西罗莫司治疗（表2、表3）。

给予西罗莫司治疗的患儿共6例，其中例5曾予激素联合心得安治疗，疗效欠佳，加用西罗莫司治疗，后期西罗莫司单药治疗1年；例9、例10、例11曾予激素治疗，疗效欠佳，故逐步减停激素，改为西罗莫司单药治疗；例12曾予激素、干扰素治疗，疗效欠佳，调整为西罗莫司单药治疗，待血小板稳定后手术切除病灶；例13予激素、西罗莫司联合治疗。西罗莫司治疗后，6例患儿均获得缓解，起效（纤维蛋白原恢复正常）时间5～21天，中位起效时间11天；血小板稳定时间10～30天，中位稳定时间18.5天；肿瘤体积均有所缩小。例5、例9、例11和例12在西罗莫司治疗过程中出现轻微腹泻，未发现有其他不适（表3、图2、图3）。

截至2016年6月31日，13例KMP患儿，1例失访。患儿随访时间6～50个月，中位随访时间13个月。

表2 7例未使用西罗莫司治疗卡梅现象患儿转归

表3 6例使用西罗莫司治疗卡梅现象患儿的转归

图2 例9患儿CT检查结果

图3 西罗莫司治疗前后6例患者血小板计数变化

2 讨论

文献报道KHE/TA的人群发病率为十万分之0.91，其中约71%进展为KMP，婴儿期为高发年龄（新生儿可占60%）[2]。最初认为，KMP可发生于任何类型血管瘤，现已知合并KMP的肿瘤并非普通血管瘤，而是特殊类型的血管肿瘤，即KHE或TA[3，4]。病理学研究提示，KHE/TA为血管源性，也可能存在部分淋巴源性，是一种增殖性肿瘤，可向周围组织浸润，但目前未发现有远处转移[5]。体征常表现为一个孤立、坚硬的皮肤或软组织肿瘤，质地不均匀，边界不清，表面皮肤似紫红色瘀斑，直径常>5 cm。病灶常见部位为颈部、腋下、腹股沟、四肢或躯干部位，约10%的KHE/TA患儿的病灶可位于后腹膜、纵隔、肝脏、骨骼或肌肉，而这些部位的KHE/TA更易发生KMP。本文13例KMP患儿临床特点，与文献报道相符。

虽然合并KMP的血管肿瘤病理类型应为KHE或TA[5]，但部分患儿因病情重或肿瘤位于特殊部位而难以获取病理标本，此时典型的临床特点加上影像学检查结果（尤其是核磁共振）即可临床诊断为KMP而及早开始治疗。本组部分KMP患儿，虽然病初有血小板和纤维蛋白原减少，但由于未及时完善影像学检查，从而延误确诊时间。本组多数患儿病情重，有出血倾向，且血管肿瘤发生于后纵隔或腹腔内等特殊部位，获取病理标本较为困难，而且国内沿用的2001版《小儿血液病基础与临床》中KMP的诊断标准，未强调血管肿瘤的病理类型，故仅3例有病理诊断。

对于KMP的治疗，目前国际上推荐阶梯治疗和综合治疗方案。病灶如位于浅表部位可首选手术切除，无法手术切除者可考虑肿瘤内动脉栓塞治疗，如施行困难可首先采用药物治疗，待瘤体缩小后再考虑外科治疗[5]。本组3例手术治疗的患儿有2例治愈，提示手术治疗效果好。无法实施手术者应尽快开始药物治疗。目前国际上KMP药物治疗的一线推荐方案为：长春新碱0.05 mg/(kg·次）qw；口服泼尼松2 mg/(kg·d)，或静脉使用甲泼尼龙1.6 mg/(kg·d)[6]。无效者，如患儿无活动性出血，可加用抗血小板聚集药物（阿司匹林、噻氯匹定或双嘧达莫，可单药使用也可两联用药）[7]；如存在出血或使用抗血小板聚集药物也无效者，可用哺乳动物雷帕霉素受体抑制剂——西罗莫司（起始剂量为每次0.8 mg/m2，bid口服，需监测血药浓度，使其控制在8～15 ng/mL[8]），其对未经治疗的KMP，或激素、长春新碱、动脉栓塞等多种方法治疗无效的难治性KMP均有较好疗效[9-11]，且具有起效快（5～15天）、用药方便、不良反应较轻的优点，是目前KMP药物治疗新方向。但由于西罗莫斯用于KMP治疗的时间不长，对患儿远期生长发育的影响尚需进一步随访观察。本研究中，6例西罗莫司治疗患儿均获得缓解，虽然其中3例联合其他药物或手术治疗，但考虑到西罗莫司治疗前其他药物治疗效果不佳，西罗莫司治疗后起效快，且停止联合用药后病情无反复，故认为西罗莫司疗效值得肯定，并且有疗效稳定、不良反应轻微的优点，与文献报告相符。心得安虽然是普通婴儿血管瘤治疗的首选药物，但对KMP疗效不确定，不作为推荐方案[12，13]，仅在西罗莫司治疗无效时考虑应用。本组接受心得安治疗3例，2例疗效不佳，1例同时使用西罗莫司治疗而获得缓解，故难以评价心得安的作用。目前也有些治疗方案正逐步被淘汰，如放射治疗因存在致畸作用，不推荐使用，仅在其他治疗无效时考虑；干扰素对婴幼儿存在严重神经毒性，有导致痉挛性瘫痪的报道，不建议使用于婴幼儿[14]；此外，由于输注血小板反而会使瘤灶内被捕获、聚集的血小板增加，血管肿瘤进一步增大，加重病情[15]，故不建议常规输注血小板，仅在手术前或血小板极低或有活动性出血时，给予适当输注血小板。

总之，手术为KMP有效治疗手段；药物治疗方面，西罗莫司展现出巨大优势，可考虑作为临床一线用药。当前有许多作用于PI3K/mTOR轴的免疫抑制剂，如PI3K抑制剂idelalisib，蛋白激酶B抑制剂MK-2206，重组人血管内皮抑素血管内皮生长因子A（VEGFA）抑制剂贝伐珠单抗（bevacizumab）等[16-18]，或处于临床研究阶段，或用于KHE/TA之外的肿瘤患者，这些药物是否可以用于KHE/TA合并KMP患者，尚需进一步临床实践总结。由于KMP发病率低，且现有的治疗方案多为几种药物联合应用，较难评估单个药物疗效的优劣，可考虑组织多中心合作，开展大样本随机对照研究。

[1]廖清奎. 小儿血液病基础与临床 [M]. 北京: 人民卫生出版社, 2001:702-703.

[2]Croteau SE, Liang MG, Kozakewich HP, et al. Kaposiform hemangioendothelioma: atypical features and risks of Kasabach-Merritt phenomenon in 107 referrals [J]. J Pediatr, 2013, 162(1):142-147.

[3]Enjolras O, Wassef M, Mazoyer E, et al. Infants with Kasabach-Merritt syndrome do not have “true” hemangiomas [J]. J Pediatr, 1997, 130(4):631-640.

[4]袁斯明, 沈卫民, 王修坤, 等. 11例中国儿童Kasabach-Merritt现象的临床研究 [J]. 组织工程与重建外科杂志, 2010, 6(3):148-152.

[5]O'Rafferty C, O'Regan GM, Irvine AD, et al. Recent advances in the pathobiology and management of Kasabach-Merritt phenomenon [J]. Br J Haematol, 2015, 171(1):38-51.

[6]Drolet BA, Trenor CC 3rd, Brandão LR, et al. Consensusderived practice standards plan for complicated Kaposiform hemangioendothelioma [J]. J Pediatr, 2008,163(1):285-291.

[7]Wananukul S, Nuchprayoon I, Seksarn P. Treatment of Kasabach-Merritt syndrome: a stepwise regimen of prednisolone, dipyridamole, and interferon [J]. Int J Dermatol,2003, 42(9):741-748.

[8]Hammill AM, Wentzel M, Gupta A, et al. Sirolimus for the treatment of complicated vascular anomalies in children [J]. Pediatr Blood Cancer, 2011, 57(6):1018-1024.

[9]Wang Z, Li K, Dong K, et al. Refractory Kasabach-Merritt phenomenon successfully treated with sirolimus, and a minireview of the published work [J]. J Dermatol, 2015, 42(4): 401-404.

[10]Kai L, Wang Z, Yao W, et al. Sirolimus, a promising treatment for refractory Kaposiform hemangioendothelioma [J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2014, 140(3):471-476.

[11]Blatt J, Stavas J, Moats-Staats B, et al. Treatment of childhood kaposiform hemangioendothelioma with sirolimus [J]. Pediatr Blood Cancer, 2010, 55(7):1396-1398.

[12]Chiu YE, Drolet BA, Blei F, et al. Variable response to propranolol treatment of kaposiform hemangioendothelioma, tufted angioma, and Kasabach-Merritt phenomenon [J]. Pediatr Blood Cancer, 2012, 59(5):934-938.

[13]Wang Z, Li K, Dong K, et al. Variable response to propranolol treatment of kaposiform hemangioendothelioma, tufted angioma,andKasabach-Merritt phenomenon [J]. Pediatr Blood Cancer, 2014, 61(8):1518-1519.

[14]Dubois J, Hershon L, Carmant L, et al. Toxicity profile of interferon alfa-2b in children: a prospective evaluation [J]. J Pediatr, 1999, 135(6):782-785.

[15]Phillips WG, Marsden JR. Kasabach-Merritt sydrome exacerbated by platelet transfusion [J]. J R Soc Med, 1993, 86(4):231-232.

[16]Brana I, Berger R, Golan T, et al. A parallel-arm phase I trial of the humanised anti-IGF-1R anti-body dalotuzumab in combination with the AKT inhibitor MK-2206，the mTOR inhibitor ridaforolimus, or the NOTCH inhibitor MK-0752, in patients with advanced solid tumours [J]. Br J Cancer, 2014, 111(10):1932-1944.

[17]Chen J, Yao Q, Li D, et al. Neoadjuvant rh-endostatin, docetaxel and epirubicin for breast cancer: efficacy and safety in a prospective, randomized, phase II study [J]. BMC Cancer, 2013, 13:248.

[18]Dupuis-Girod S, Ginon I, Saurin JC, et al. Bevacizumab in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and severe hepatic vascular malformations and high cardiac output [J]. JAMA, 2012, 307(9): 948-955.

Retrospective analysis in 13 children with Kasabach-Merritt phenomenon and review of literature

ZHAO Yamei, GAO Yijin, ZHOU Ying, MA Jing, PAN Ci, TANG Jingyan
(Shanghai Children’s Medical Center Af fi liated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

ObjectiveTo improve understanding of the clinical manifestations, diagnosis and treatment of childhood Kasabach-Merritt phenomenon (KMP).MethodsThe clinical data of 13 patients admitted for KMP to XXX from January 2010 to January 2016 was retrospectively analyzed, with a review of relevant literature.ResultsThe patients were 10 males and 3 females. The age of presentation varied from newborn to 5 months. 12 patients had cutaneous manifestations, like petechiae, ecchymosis, jaundice, skin masses, etc, 1 patient had pleural effusion. The location of lesions varied. The laboratory hallmark consists of profound thrombocytopenia and hypo fi brinogenemia with elevated D-dimers. The median time from initial presentation to diagnosis was 60 days. After approaches like surgery, corticosteroids, propranolol, interferon, sirolimus, etc, 10 patients got remission while 3 patients died. 6 patients treated with sirolimushad complete response.ConclusionsKMP is characterized with vascular tumor, severe thrombocytopenia and consumptive coagulopathy. Clinically, KMP often presents with early-onset and delay in diagnosis. Surgery is an effective approach for KMP. Sirolimus appears to be a promising treatment for KMP.

Kasabach-Merritt phenomenon; vascular tumor; thrombocytopenia; sirolimus

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.015

2016-12-15)

(本文编辑：蔡虹蔚)

高怡瑾 电子信箱：gaoyijin@scmc.com.cn