儿童塌陷型局灶节段性肾小球硬化预后分析

蔡晓懿 谭 梅 钟发展 陈 椰 钟 孚 高 岩 李颖杰

广州妇女儿童医疗中心肾内科（广东广州 510120）

儿童塌陷型局灶节段性肾小球硬化预后分析

蔡晓懿 谭 梅 钟发展 陈 椰 钟 孚 高 岩 李颖杰

广州妇女儿童医疗中心肾内科（广东广州 510120）

目的探讨儿童原发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）塌陷型和经典型的远期预后及影响因素。方法回顾分析儿童塌陷型和经典型FSGS的临床、病理及随访资料，并对其进行Kaplan-Meier法分析、单因素和多因素Cox回归分析。结果经肾活检结合临床表现确诊的FSGS患儿中塌陷型29例、经典型35例。塌陷型和经典型4年肾脏存活率分别为48.3%和74.3%。Kaplan-Merier 生存分析显示塌陷型中位肾生存时间（25.41±3.28）月，经典型中位肾生存时间（35.53±2.73）月，两者差异有统计学意义（χ2=4.07，P=0.044）。多因素Cox回归分析显示，对治疗反应差（HR=5.92，95%CI：1.35～25.85）及早期出现肾功能不全（HR=2.45，95%CI：1.03～5.84）是影响预后的独立危险因素。结论儿童塌陷型FSGS较经典型有更严重的蛋白尿、肾功能损伤以及更差的治疗反应，对这些因素进行校正后两者的预后无显著差异，对治疗反应差和早期肾功能损伤患儿的预后较差。

局灶节段性肾小球硬化； 生存分析； Cox回归分析

原发性局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）是一种临床病理综合征，临床表现为大量蛋白尿或肾病综合征，病理以局灶分布的肾小球硬化病变、电镜下足细胞足突融合为特征。FSGS在儿童肾病综合征中约占5%，常表现为激素耐药或激素依赖，很快进展为终末期肾病（ESRD）并需行肾脏替代治疗[1]。儿童ESRD中20%由FSGS引起，一般认为2/3的病例10～15年内已进展至ESRD[2]。近年来制定的哥伦比亚分型把FSGS分为5种病理类型：塌陷型（collapsing variant，COL）、细胞型（cellular variant，CELL）、经典型（not otherwise specified，NOS）、顶部型（tip variant，GTL）和门周型（perihilar variant，PH）[3]。多项研究发现，经典型FSGS的发病率最高，预后较好；而塌陷型预后最差，肾功能损伤、尿蛋白水平较其他类型严重，会影响最终的结局。本研究对塌陷型和经典型FSGS的临床资料进行对比、分析，旨在对影响预后的因素进行校正后比较两型的预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2013年6月至2016年3月在广州妇女儿童医疗中心肾内科经临床结合肾脏病理确诊的原发性FSGS患儿作为研究对象，塌陷型29例，经典型35例。研究对象纳入标准：①所有患儿均有完整的临床资料；②年龄<16周岁；③排除继发性原因导致的FSGS，包括家族性FSGS、遗传性肾炎（Alport综合征）、薄基底膜肾病、血栓性微血管病、血管炎、乙肝肾炎、系统性红斑狼疮（SLE）肾炎、紫癜性肾炎、IgA肾病、IgM肾病、病毒如HIV相关性FSGS、药物（如海洛因、α干扰素、帕米磷酸钠等）引起的FSGS。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集患儿年龄、性别、活检时血压；实验室检测指标包括血清白蛋白（Alb）、血清肌酐（SCr）、血清胆固醇（Chol）、24 h尿蛋白定量、血尿、尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）、肾小球滤过率（eGFR）；患儿对治疗反应及随访资料。

1.2.2 肾脏组织取样及检测 患儿于B超引导下行经皮肾脏活检术，所取肾组织分别送光镜、免疫病理及电镜检查，选择≥10个肾小球的组织标本进行病理分析。病理医师对患儿的临床结局未知，结论意见不一致时由上级肾脏病理专家再次阅片讨论确定。

1.2.3 治疗方案 激素治疗方案为中长程疗法。甲基泼尼松龙冲击15～30 mg/(kg·d)，3天为1个疗程，每月1个疗程，共3次；环孢素（CsA）用5～10 mg/(kg·d)，最大量按照30 kg计算，诱导期3～6个月，连续使用3个月蛋白尿减少不足50%，即认为CsA耐药；FK506（TAC）用0.1 mg/(kg·d)，诱导期3～6个月，连续使用3个月蛋白尿仍较基线值减少<50%，即认为TAC耐药；环磷酰胺（CTX）冲击治疗，每次10 mg/kg，2次为1个疗程，每月1个疗程，共6个月，总量不超过200 mg/kg，连续使用6个月后尿蛋白未转阴即CTX冲击无效；霉酚酸酯（MMF）20～30 mg/(kg·d)，分2次，诱导期4～6个月，诱导量后每3～6个月减少10 mg/(kg·d)维持治疗，总疗程12～24个月，连续使用4个月无效为MMF耐药。

1.2.4 疗效评价标准 本研究中患儿均为激素联合1、2种免疫抑制剂治疗。患儿对治疗反应差指免疫抑制剂按照上述治疗方案诱导缓解后，蛋白尿下降程度小于基础值的50%且24 h尿蛋白量>50 mg/(kg·d)，包括CsA耐药、TAC耐药、CTX冲击无效、MMF耐药，定义具体根据2000年珠海会议标准[4]。 1.2.5 随访结局 随访至2016年3月，中位随访时间为22.5（0.1～45.0）个月。随访终点包括患儿行血液透析、腹膜透析、死亡，截尾事件为失访或非肾病原因死亡。

1.3 统计学分析

采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间均数比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数和四分位数范围表示，组间比较采用WilCoxon秩和检验。计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验。肾脏存活率（指研究对象在某个时间点仍未到达观察终点的概率）、中位生存时间采用Kaplan-Meier法评估，进一步将年龄、性别、Alb、SCr、Chol、尿蛋白水平、对激素的反应作为协变量先进行单因素Cox回归分析影响肾脏预后因素，筛选出有意义的因素，再行多因素分析应用Cox回归分析，计算因素相对危险度（HR）及95%置信区间（CI）。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特点

64例儿童FSGS中塌陷型组29例，经典型组35例。肾穿刺时两组性别、年龄差异无统计学意义（P>0.05），均以男性发病为主。塌陷型患儿24 h尿蛋白定量、血肌酐水平较经典型明显升高，而eGFR低于经典型，差异有统计学意义（P均<0.05）；两组白蛋白、胆固醇、尿NAG水平差异无统计学意义（P均>0.05）。塌陷型患儿中23例（79.31%）对免疫抑制剂治疗耐药，经典型20例（57.14%）耐药，两组差异无统计学意义（P=0.060）。见表1。

肾活检中塌陷型患儿的节段硬化比率（17.45%±4.62%）与经典型（13.50%±3.85%）差异无统计学意义（t=0.622，P>0.05），二者均伴明显的小管间质急性病变。电镜下可见明显的上皮细胞肿胀，空泡变性，足突弥漫融合，微绒毛变。见图1、2。

2.2 塌陷型和经典型FSGS肾脏存活率

64例患儿随访时间在10d至44个月，在观察终点塌陷型中有15例（51.72%）需行腹膜透析或血液透析，而经典型中有9例（25.71%）；两组中各有1例失访。4年肾脏存活率分别为48.3%和74.3%。Kaplan-Merier 生存分析显示，塌陷型中位肾生存时间为（25.41±3.28）月（95%CI：18.99～31.83），经典型中位肾生存时间为（35.53±2.73）月（95%CI：30.17～40.88），两者差异有统计学意义（χ2=4.07，P=0.044）。见图3。

表1 塌陷型和经典型FSGS患儿的基线指标

图1 患儿肾活检光镜形态学表现（PASM，×400）

图2 患儿肾活检电镜形态学表现

图3 两型FSGS肾脏生存曲线

图4 儿童FSGS不同治疗反应与肾脏存活率

2.3 影响肾脏预后的单因素分析

将患儿的年龄、性别、Alb、SCr、Chol、尿蛋白水平、对治疗的反应作为协变量行单因素Cox回归分析，结果发现病理类型为塌陷型、对治疗耐药（图4）或是早期出现肾功能不全（图5）的患儿预后差（P<0.05），见表2。而年龄、性别、Alb、 Chol、尿蛋白水平对预后影响不明显（P>0.05）。

2.4 影响肾脏预后的多因素分析

将单因素分析中发现对预后有影响的因素进一步行多因素Cox回归分析发现，对治疗反应差（HR=5.92，95%CI：1.35～25.85）及早期出现肾功能不全（HR=2.45，95%CI：1.03～5.84）是影响肾脏预后的独立危险因素，而病理类型为塌陷型并不是影响肾脏预后的独立危险因素。见表2。

3 讨论

自1978年Brown等[5]发现部分FSGS患者临床上表现为大量蛋白尿、高血压、对治疗反应差、迅速进展为终末期肾衰竭（ESRF），将这类FSGS命名为“恶性局灶节段性肾小球硬化”（malignant FSGS）。后来研究人员发现，FSGS的病理形态呈不均一性，临床表现及预后上有明显差异。2004年D’Agati等[3]提出了哥伦比亚分型，让人们进一步探讨各型之间临床表现、治疗效果及预后的差异，但是这一分型是否能良好地指导临床治疗及预后尚不确定。有多项回顾性研究显示塌陷型FSGS肾脏存活率低，但这些研究未将严重的蛋白尿、早期存在肾功能受损、对治疗反应差这些基线因素进行校正，因此不能得出塌陷型是影响肾脏病预后的独立因素的结论。

本研究显示，塌陷型及经典型4年肾脏存活率分别为48.3%、74.3%，生存分析显示塌陷型的预后较差。国外报道成人FSGS患者5年肾存活率为45%～75%[6]，塌陷型3年肾脏存活率为33%[7]。国内报道总体5年肾脏存活率83.3%[8]，塌陷型的预后最差。但也有相关研究指出尚不确定病理分型能否良好地指导临床治疗及预后[9,10]，塌陷型FSGS较其他病理亚型而言，经常伴随更严重的蛋白尿、肾功能不全、对治疗反应差等特点，而这些因素都会影响预后。本研究行多因素Cox回归分析发现，FSGS病理亚型并不是影响肾脏存活率的独立因素。近期有回顾性分析发现，成人FSGS塌陷型、门周型、经典型患者的5年肾脏存活率无明显差异[11]。相关研究者在对初始基线尿蛋白、血肌酐、治疗药物等进行校正后比较塌陷型及经典型FSGS患者的远期肾脏存活率，发现无显著差异[12]。另有研究者报道了一项前瞻性研究，发现FSGS的病理分类亚型并不是影响肾脏存活率的独立因素[13]。

本研究通过多因素分析发现，患儿对治疗的反应、早期肾功能不全是影响肾脏存活率的独立因素。我国研究发现，成人FSGS对治疗反应敏感获得临床完全缓解的患者5年肾脏存活率可达到100%[8]。国外也有多项研究显示，对治疗反应敏感的FSGS预后较好[10,14]，是影响肾脏病预后的独立因素。相关研究报道早期肌酐升高的FSGS患儿预后差，活检时血肌酐水平与进展为ESRD的时间呈负相关[15]。国内也有报道肌酐升高FSGS患者的预后较差[16]。此外，尿蛋白程度、小管损伤程度常被用于预测成人FSGS患者的预后[17,18]。本研究的单因素分析未发现尿蛋白、小管损伤程度是儿童FSGS预后的危险因素。

综上所述，儿童塌陷型FSGS较经典型肾脏存活率更低（48.3% 对74.3%），预后更差，但是塌陷型有更严重的蛋白尿、肾功能损伤以及对治疗反应差，在多因素分析中发现病理类型并不是影响肾脏存活率的独立因素，而早期肾功能差、对治疗反应差是影响肾脏预后的独立因素。但本研究具有下列局限性，即为单中心回顾性分析、样本量有限、治疗方案不一致等，有待今后的多中心、前瞻性研究进一步分析儿童塌陷型FSGS的远期预后及影响因素。

表2 儿童FSGS的预后影响因素分析

图5 儿童FSGS早期肾功能不全与肾脏存活率

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(本文编辑：蔡虹蔚)

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《临床儿科杂志》编辑部

Analysis of prognosis of collapsing focal segmental glomerulosclerosis in children

CAI Xiaoyi, TAN Mei, ZHONG Fazhan, CHEN Ye, ZHONG Fu, GAO Yan, LI Yingjie
（Department of Nephrology, Guangzhou Women and Children Medical Center, Guangzhou 510120, Guangdong, China）

ObjectiveTo analyze the long-term prognosis and prognostic factors of idiopathic collapsing focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) and not otherwise speci fi ed FSGS in children.MethodsThe clinical, pathology and follow-up data of patients with idiopathic collapsing FSGS and not otherwise speci fi ed FSGS were analyzed retrospectively by Kaplan-Meier method, univariate and multivariate Cox regression analysis.ResultsA total of 64 patients (29 idiopathic collapsing FSGS and 35 not otherwise speci fi ed FSGS) were diagnosed by renal biopsy. The 4-year renal survival rate of idiopathic collapsing FSGS and not otherwise speci fi ed FSGS were 48.3%, 74.3% respectively. Univariate analysis revealed that the renal survival time were 25.41±3.28 months in idiopathic collapsing patients, and 35.53±2.73 months in not otherwise speci fi ed patients. The different is signi fi cant (χ2=4.07，P=0.044). Multivariate Cox regression analysis showed that poor treatment response (HR=5.92, P<0.05) and renal insuf fi ciency at early stage (HR=2.45, P<0.05) were independent risk factors of prognosis.ConclusionsCompared with patients with not otherwise speci fi ed FSGS, the renal survival time is shorter in idiopathic collapsing FSGS patients. Patients with renal insuf fi ciency and poor response to treatment have poorer prognosis.

focal segmental glomerulosclerosis; survival analysis; Cox regression analysis.

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.001

2016-11-07)

李颖杰 电子信箱：liyingjie_2006@163.com