益气活血汤治疗早期糖尿病肾病临床观察※

李春岭

(天津中医药大学第二附属医院内分泌科，天津 300150)

益气活血汤治疗早期糖尿病肾病临床观察※

李春岭

(天津中医药大学第二附属医院内分泌科，天津 300150)

目的 观察益气活血汤治疗早期糖尿病肾病(DN)的临床疗效。方法 将80例早期DN患者随机分为2组，治疗组45例予益气活血汤治疗，对照组35例予缬沙坦胶囊治疗。2组均治疗16周。观察2组治疗前后血糖[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]、血脂[血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]、肾功能[肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)]及D-二聚体，细胞炎症因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-18变化。结果 2组治疗后FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、Cr、BUN、D-二聚体、TNF-α、IL-6、IL-18均较本组治疗前降低(P<0.05)，HDL-C升高(P<0.05)。结论 益气活血汤治疗早期DN，具有改善微循环、抑制细胞炎性因子、预防微血栓形成的作用，可降低早期DN患者体内D-二聚体水平。

糖尿病肾病；中西医结合疗法；纤维蛋白原降解物

糖尿病肾病(daibetic nephropathy，DN)是糖尿病慢性微血管病变导致的肾小球硬化症，病情不断进展，最终发展为终末期肾病，导致患者死亡，是糖尿病危害性最大的一种慢性并发症。DN起病隐匿，缓慢进展，一旦出现蛋白尿，则已进入晚期，给患者带来极大的生理困难和心理负担，严重影响患者的生活质量。因此，如何早期有效防治DN，减少蛋白尿，延缓肾功能衰竭，降低病死率是临床医生面临的一个重要问题[1]。国内外多项研究显示，DN与微血管病变、血栓前状态、高凝状态及继发性纤溶异常存在相关性[2-3]，且在患者发病期间，慢性低度炎症作为糖脂代谢紊乱的下游环节，直接参与并促进了DN的发生发展[4-5]。2015-05—2017-01，我们应用益气活血汤治疗早期DN 45例，并与缬沙坦胶囊治疗35例对照，观察患者血糖、血脂、肾功能及血浆D-二聚体、细胞炎症因子的变化，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 参照《糖尿病肾脏疾病中医诊疗标准》[6]中2型糖尿病及早期DN诊断标准，符合Mogensen分期标准中的Ⅱ、Ⅲ期[7]。中医辨证标准参照《中医证候规范》[8]，辨证为脾肾不足、气阴两虚证，并伴瘀血、痰浊。

1.1.2 纳入标准 所有患者均符合DN诊断标准及Mogensen分期标准中的Ⅱ、Ⅲ期；血糖、血压控制良好者，血脂在正常范围内，血糖、血压稳定2周以上；签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 有心、脑、肺、肝脏疾病病史；近期有糖尿病酮症酸中毒及其他急性并发症；合并泌尿系感染和肾脏肿瘤、肾动脉狭窄、肾炎等其他肾脏疾病及服用肾损害药物史；有血栓倾向和(或)已有血栓形成的患者；妊娠和哺乳期者；近4周内使用过治疗相关药物者。

1.2 一般资料 全部80例均为我院内分泌科住院患者，随机分为2组。治疗组45例，男21例，女24例；年龄47～72岁，平均(61.2±8.9)岁；病程5～17年，平均(10.4±6.5)年；Mogensen分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期20例。对照组35例，男16例，女19例；年龄49～73岁，平均(61.4±8.5)岁；病程5～18年，平均(10.6±6.3)年；Mogensen分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期15例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 2组均予糖尿病相关知识教育，糖尿病饮食和低蛋白饮食控制，适当运动。

1.3.1 对照组 缬沙坦胶囊(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217)80 mg，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 予益气活血汤。药物组成：黄芪20 g，党参15 g，茯苓10 g，白术10 g，川芎20 g，赤芍10 g，水蛭粉(冲服)1 g，当归10 g，炙甘草6 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 疗程 2组均治疗16周。

1.4 观察指标 所有受试对象晚餐后禁食12 h，次晨空腹静息抽取肘正中静脉血5 mL，3 000 r/min高速低温离心30 min，-80 ℃保存用于血液生化测定。包括血糖指标[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]，血脂指标[血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]，肾功能[肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)]及D-二聚体，细胞炎症因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-18。以进第1口食物计算时间，2 h后再次抽血，测定2 hPG。D-二聚体检测采用美国贝克曼ACL7000全自动血凝分析仪及配套试剂。

2 结 果

2.1 2组治疗前后血糖及血脂指标变化比较 见表1。

表1 2组治疗前后血糖及血脂指标变化比较 ±s

与本组治疗前比较，*P<0.05

由表1可见，2组治疗后FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C均较本组治疗前降低(P<0.05)，HDL-C升高(P<0.05)。2组治疗后各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组治疗前后肾功能、D-二聚体比较 见表2。

表2 2组治疗前后肾功能、D-二聚体比较 ±s

与本组治疗前比较，*P<0.05

由表2可见，2组治疗后Cr、BUN、D-二聚体均较本组治疗前下降(P<0.05)。2组治疗后各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组治疗前后TNF-α、IL-6、IL-18比较 见表3。

表3 2组治疗前后TNF-α、IL-6、IL-18比较

治疗组(n=45)治疗前治疗后对照组(n=35)治疗前治疗后TNF-α(ng/L)53.89±16.4123.79±9.20*54.15±16.6824.11±8.59*IL-6(pg/mL)16.55±2.428.11±2.02*16.73±2.588.21±2.16*IL-18(pg/mL)158.40±41.14108.11±36.17*157.95±40.85107.95±35.74*

与本组治疗前比较，*P<0.05

由表3可见，2组治疗后TNF-α、IL-6、IL-18均较本组治疗前降低(P<0.05)。2组治疗后各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

DN是2型糖尿病的慢性并发症之一，但早期DN的症状不明显，往往受到忽视，一旦病情进展为临床肾病，即尿白蛋白排泄率(UAER)>30～300 mg/24 h时，肾脏损伤已不可逆转，因此早期诊断及早期干预具有十分重要的意义，同时也是临床工作的难点。

参与DN发生发展的因素有高血糖、胰岛素抵抗、高血压、细胞炎症因子、脂联素等，近年来研究显示还与纤溶系统功能紊乱等有关。血清组织型纤溶酶原激活剂(tPA)和纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)是凝血纤溶系统中重要的分子标记物。正常生理状态下，tPA和PAI-1的活性处于动态平衡，糖尿病患者代谢异常时，血管内皮细胞(EC)受到损伤，EC合成tPA能力下降，PAI-1逐渐上升，使纤溶系统活性下降，肾小球基底膜细胞外基质(ECM)堆聚、增生，肾小球硬化、滤过率下降[9]，继而出现继发性纤溶亢进。有研究报道，当糖尿病患者体内存在高凝状态、血栓形成倾向和继发性纤溶亢进时，血浆D-二聚体浓度就会升高，血浆D-二聚体的生成和升高反映了凝血和纤溶系统的激活，是血液高凝状态和纤溶亢进的特异性指标[10]。研究认为，糖尿病患者血浆D-二聚体含量随着病情进展、血管并发症的出现而升高[11]。

炎症学说在DN的发病机制中也备受关注，该学说认为2型糖尿病是一种自然免疫和低度炎症性疾病[12]。多项报道显示，2型糖尿病患者存在微炎症状态，表现为血清C反应蛋白(CRP)、IL-1、IL-6、TNF-α、IL-18等多种炎症因子水平持续升高，引起微血管病变，损伤机体重要器官[13-14]。DN基本病理改变为肾小球基底膜增厚和系膜区大量基膜样物质增生。李艳红等[15]研究显示，早期DN患者血清超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、TNF-α和IL-6等炎症因子水平显著高于正常人，并随着尿蛋白排泄的增多而逐渐升高，微炎症状态逐渐加重。IL-6是一种急性期反应的调节因子，能通过促进肾小球系膜细胞增殖及前列腺素的释放，引起肾小球微血管病变，国外学者研究表明，IL-6血清及尿液中水平增高是DN的敏感指标[16]。高糖可致肾小球系膜细胞产生IL-6，而IL-6的释放能刺激肝脏合成CRP，加重胰岛素抵抗，导致糖尿病发展，形成恶性循环[17]。IL-6可直接促进巨噬细胞增殖，参与组织纤维化，促进血管内皮细胞和平滑肌细胞增殖，肾小管血管内皮细胞受损；通过合成黏附分子和化学诱导剂，提高白细胞的杀伤吞噬能力，增加毛细血管的通透性，导致肾小球高滤过，促进DN的发生发展[18]。TNF-α是由单核巨噬细胞活化产生，亦可由肾脏系膜细胞、小管上皮细胞产生，是DN的独立危险因子。研究显示，DN患者血清中TNF-α水平升高，并与尿白蛋白的量明显相关[19]。TNF-α可直接作用于胰岛β细胞，诱发胰岛素抵抗；能直接增强肾小球血管收缩，增加白蛋白分泌；能刺激系膜细胞产生氧自由基，造成肾小球系膜过度氧化，导致细胞增殖、系膜增厚等肾损害；诱导肾系膜外基质金属蛋白、Ⅳ型胶原蛋白、层黏连蛋白、纤维连接蛋白等表达，导致细胞外基质沉积；能释放及合成炎性反应细胞因子、血小板活化因子、前列腺素E，黏附和聚集炎性反应细胞，加重炎症细胞浸润及凝血，扩张循环微血管，增强肾小球基底膜通透性，在肾小球组织损伤中发挥作用[20]。IL-18是新近发现的前炎性细胞因子，具有多种生物学活性，能够激活单核巨噬细胞、淋巴细胞和内皮细胞等，从而影响生物炎性和免疫反应进程。多项研究显示，活化的肾小球系膜细胞能够分泌IL-18，在DN患者中血清IL-18明显升高[21]，参与DN的发展。

2型糖尿病属中医学消渴范畴，内热伤阴为其病机，日久脏腑功能损伤，致气阴两虚，阴阳两虚，络脉瘀结，血行不畅致瘀血内阻。因过食肥甘厚味，脾胃运化失司，聚而化痰，痰阻脏腑经络，瘀血内停。禀赋不足也是消渴病机之一，因先天不足，后天失养，加之阴虚之体，五脏功能失调，水谷精微无以化生，脾肾亏虚，气阴两虚，不能推动血液运行，久之形成瘀血。而消渴的另一病机劳逸过度，劳则气耗，过劳则正气更虚，脾肾亏虚。DN为糖尿病并发症之一，是在消渴气阴两虚的基础上发展而来。DN是本虚标实之证，其中脾胃亏虚是病机之本，瘀血阻络是病机之标。肾为先天之本，主水、司开阖，脾为后天之本，主运化、能散精，二者功能失常，机体水液及精微物质生成、输布、代谢等均出现障碍，而出现乏力、消瘦、水肿等诸多表现，DN其演变过程可总结为气阴两虚—阴损及阳—肾阳衰败。益气活血汤中黄芪、百术补气健脾，为君药；茯苓、党参、当归益气生津养血，为臣药；赤芍、水蛭、川芎活血化瘀，为佐药；甘草益气，调和诸药。诸药合用，共奏化痰祛湿、固本培元、活血化瘀之功。

DN患者因长期高血糖状态，使血管内皮细胞受损，血管壁通透性变差，影响凝血功能，导致体内高凝状态、血栓形成倾向和纤溶亢进，血浆D-二聚体水平继发性升高，说明D-二聚体参与了DN的形成，且发挥着重要作用。慢性炎性反应参与了DN的发生，在DN早期即存在相关因子的表达，在加速DN的进展中具有重要作用。因此早期对DN患者进行血清D-二聚体及相关炎症因子的测定，有利于提高对早期肾脏损害的检出率，对DN的早期诊断及干预有重要意义。本研究结果显示，益气活血汤治疗早期DN 16周后，D-二聚体、Cr、BUN均下降(P<0.05)，说明益气活血汤有可能通过降低DN患者血清D-二聚体水平起到保护肾脏的作用；FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C明显降低，HDL-C明显升高，提示益气活血汤有辅助降糖、协同调脂作用。

综上所述，益气活血汤治疗早期DN，通过改善肾脏血流动力学，减轻血栓形成，缓解肾组织慢性炎症状态，改善滤过膜的通透性，减少细胞因子对肾小球的损伤及延缓肾小球硬化及肾间质纤维化等多种效果，延缓DN的发生发展。

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(本文编辑：习 沙)

Clinical observation of tonifying-qi and activating-blood decoction on early diabetic nephropathy

LIChunling.

DepartmentofEndocrinology,theSecondHospitalAffiliatedtoTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300150

Objective To observe the clinical effect of tonifying-qi and activating-blood decoction on the treatment of early diabetic nephropathy (DN). Methods 80 patients with early DN were randomly divided into two groups. The treatment group (n=45) was treated by tonifying-qi and activating-blood decoction. The control group (n=35) was treated by valsartan capsule. The treatment course lasted for 16 weeks. The changes of the bloodglucose including fasting plasma glucose (FPG), 2 h plasma glucose (2 hPG) and glycosylated hemoglobin (HbA1c), the blood lipid including total cholesterol (TC), triglycerides (TG), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipopratein cholesterol (HDL-C),the renal function including serum creatinine (Cr), blood urea nitrogen (BUN), d- dimer (D-D),tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin-6(IL-6)and interleukin-18(IL-18)before and after treatment were observed in two group. Results The FPG, 2 hPG, HbA1c, TC, TG, LDL-C, Cr, BUN, D-D, TNF-α, IL-6 and IL-18 after treatment were decreased in two groups (P<0.05), and the HDL-C was increased (P<0.05).Conclusion Tonifying-qi and activating-blood decoction has the effects of improving microcirculation, inhibiting cell inflammatory factors and preventing the formation of microthrombosis on the treatment of early DN, can reduce the D-D level of early DN patients.

Diabetic nephropathy; Integrated Chinese and Western medicine therapy; Fibrin fibrinogen degradation products

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.05.008

※ 项目来源：天津市卫生计生委中医中西医结合课题(编号：11065)

李春岭(1979—)，男，主治医师，硕士。从事内分泌临床治疗工作。

R692.390.58；R973.2；R977.6

A

1002-2619(2017)05-0674-05

2017-02-23)