宫颈癌疫苗产业化研究

曹欢欢

摘要：宫颈癌疫苗在中国市场登录的消息引起了巨大的轰动。文章综合分析了宫颈癌疫苗的作用机制、安全性和有效性，阐述了已上市宫颈癌疫苗的销售情况，总结了国内宫颈癌疫苗的研究进度，指出了宫颈癌疫苗产业化的可行性和市场前景分析以及产业化面临的机遇和挑战。

关键词：宫颈癌；疫苗；产业化；研制周期；销售情况 文献标识码：A

中图分类号：R737 文章编号：1009-2374（2017）10-0001-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2017.10.001

1 宫颈癌概述

世界范围内，每年大约有25万人因宫颈癌而死亡，几乎所有的宫颈癌都是由特定型别的人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的。生殖器HPV感染在有性生活的男性和女性中是非常普遍的，病毒主要是通过性交传播，当粘膜上皮发生微创时，病毒会进入基底膜进行感染。当感染不能被免疫系统控制时，病毒将持续存在，随着基因表达失调、细胞增生、损害堆积，会导致宫颈癌前病变，若干年后发展成为癌症。

2 宫颈癌疫苗

早期研究表明L1病毒样颗粒诱发强烈的免疫应答，经过大范围的临床试验并获得监管机构批准的用于预防HPV的疫苗有三种，分别是GlaxoSmithKline生产的双价疫苗（含有HPV16和18抗原）、Merck生产的四价疫苗（含有HPV6，11，16和18抗原）和九价疫苗（含有HPV6，11，16，18，31，33，45，52，58抗原）。这三种疫苗已经分别于2006、2007和2015年在国外130多个国家或地区上市。

3 疫苗安全性和有效性

已上市宫颈癌疫苗采用三针免疫程序（WHO在2014年10月，建议15岁以下的女孩采用两针免疫程序），与无疫苗组对比，均能够产生很强的免疫应答。评估发现抗体持续时间大约为10年，因此认为疫苗有10年的保护期。

截至2013年，超过1.44亿剂四价疫苗和0.41亿双价疫苗在世界范围内销售。监测系统显示疫苗接种后昏厥是四价疫苗的主要不良事件。在英国和荷兰，二价疫苗也出现了昏厥的不良事件。世界卫生组织全球疫苗咨询委员会（WHO GAC）对二价疫苗和四价疫苗进行了多次安全性数据审核。

4 宫颈癌疫苗经济效益

在国际市场，宫颈癌疫苗是全球销售额第二大疫苗产品，据Kalorama Information公司统计，2009年全球疫苗市场达221亿美元，同年宫颈癌疫苗的销售额高达19.45亿美元，占全球疫苗市场的8.80%。四价疫苗Gardasil（佳达修）自2006年上市以来，以平均每年十多亿美元的销售额占据市场主导地位，并于2015年实现19亿美元的最高年度销售额。

5 宫颈癌疫苗产业化机遇和挑战并存

5.1 国内市场可行性与前景分析

我国现有9～45岁女性人口数量超过1亿，女性新生儿出生率约1000万人/年，假设按照市场售价600元/人份（三针免疫）、接种率20%来计算，预计国内宫颈癌疫苗市场规模的基数将超过120亿元，并且每年有10亿～50亿元的新增市场。

厦门万泰沧海生物技术公司和上海泽润生物科技有限公司是目前国内宫颈癌疫苗报批及产业化进度居于领先地位的两家企业，分别于2012年和2014年开始Ⅲ期临床试验。

5.2 疫苗产业化面临诸多挑战

5.2.1 企业竞争。面对宫颈癌疫苗的巨大市场，多家生物制药企业争相开展研究，笔者从国家食品药品监督管理总局药品审评中心查询到国内宫颈癌疫苗注册

进度。

2016年7月18日，葛兰素史克（GSK）宣布，人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗[16型和18型]（商品名：希瑞适）获得中国国家食品药品监督管理總局的上市许可，成为中国首个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗，这无疑警示国内宫颈癌疫苗研究企业应当加快产业化步伐。

5.2.2 投入和成本控制。国内宫颈癌疫苗从早期研发到商业化生产通常需要耗费10～15年的时间和5亿～8亿元的投入，这不仅是对投资人的一种挑战，也是对研究者的一种考验。根据测算，企业如果要按照中国2010新版GMP和WHO的GMP建立符合要求的生产线通常需要约3亿～5亿元的资金投入。

面对高额的前期投入和日常运营成本，企业通过优化技术平台、扩大生产规模、采用多种渠道融资等手段来控制成本是一个正确的选择。以厦门万泰为代表的大肠杆菌表达平台具有生长周期短、培养成本低、收率高的优势，缺点是宿主细胞壁含有脂多糖导致蛋白粗提液中内毒素含量高，进而造成下游分离纯化比较困难。以上海泽润为代表的酵母系统具有细胞密度高、生产规模易放大等优势，缺点是目标蛋白容易降解。

5.2.3 研制周期。由于疫苗研发及审评的特殊性，疫苗研发周期漫长，往往需要十余年的时间。宫颈癌疫苗由于其临床终点的特殊性，其临床试验特别是三期临床试验的时间更长。

近几年来的相关研究证实：在特定的条件下HPV的持续性感染可以作为CIN2/CIN3的替代终点。WHO也最终于2015年发布了新的指导原则，支持持续性感染（间隔6个月以上至少连续两次标本阳性）可以作为组织学病变（如CIN2/CIN3）的替代终点，此即意味着可以通过预防相应型别的HPV病毒持续性感染的有效性来评价宫颈癌疫苗的临床保护效果。

6 结语

宫颈癌疫苗在世界范围内上市10年以来，显著降低了疫苗接种区域的宫颈癌及其相关疾病的发生率，极大地提高了女性身体健康水平，截至2015年，超过2亿剂疫苗的使用量充分证实了宫颈癌疫苗的安全性和有效性。国外两家生产企业取得了令人瞩目的销售业绩，使得国内多家制药企业争相开展宫颈癌疫苗研究。

参考文献

[1] Rolando Herrero，Paula Gonzalez，Lauri E Markowitz.Present status of human papillomavirus vaccine development and implementation[J].Lancet Oncol，2015，（16）.

（责任编辑：黄银芳）