0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液治疗急性中心性浆液性脉络膜视网膜病变的临床观察

阴洁 陈耀祖 辛延峰

0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液治疗急性中心性浆液性脉络膜视网膜病变的临床观察

阴洁 陈耀祖 辛延峰

目的 观察局部使用0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液治疗急性中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）的临床效果。方法 选择单眼急性CSC患者56例（56眼），其中治疗组28例患者局部使用0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液，对照组28例患者未使用药物治疗。比较两组患者基线和随访1、3、6个月时的最佳矫正视力（BCVA）、黄斑中心凹厚度（CFT）及视网膜下液（SRF）最大高度。结果 治疗组随访1个月时的BCVA与基线相比差异无统计学意义（P＞0.05），随访3、6个月时的BCVA均较基线有改善（均P＜0.05）。对照组BCVA与基线相比差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患者随访1、3、6个月时的BCVA比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗组随访1、3、6个月时的CFT、SRF最大高度均较基线下降（均P＜0.05）。对照组随访1个月的CFT、SRF最大高度与基线相比差异均无统计学意义（均P＞0.05），随访3、6个月的CFT、SRF最大高度均较基线明显降低（均P＜0.05）。治疗组随访1、3、6个月时的CFT和1、3个月的SRF最大高度均较对照组明显降低（均P＜0.05），但6个月时两组SRF最大高度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。6个月时，治疗组有18眼的SRF完全吸收，对照组有9眼的SRF完全吸收，两组SRF完全吸收率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 局部使用0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液治疗急性CSC是有效的，为治疗此类疾病提供了一种选择。

中心性浆液性脉络膜视网膜病变 局部用溴芬酸钠 视力 黄斑中心凹厚度 视网膜下液

中心性浆液性脉络膜视网膜病变（central serous chorioretinopathy，CSC）是一种以后极部视网膜神经感觉层浆液性脱离为特征的疾病，目前认为其发病机制为脉络膜毛细血管通透性增加引起视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium，RPE）渗漏，最终导致RPE屏障被破坏[1-2]。CSC通常表现为自限性疾病，随着神经感觉层脱离的消退，患者视力逐步改善。然而，CSC的预后有时很难预测，临床上也可见到进行性视力下降的病例[3]，且疾病容易复发。因此，在视网膜发生损害前给予早期干预是很有必要的。溴酚酸钠是一种非甾体抗炎药（NSAID），其特殊的化学结构延长了药物的抗炎时间，并增强了眼部组织对它的吸收，可迅速穿透角膜，到达和分布于眼部组织[4]。临床研究证实，溴芬酸钠水合物滴眼液用于眼部炎性疾病及白内障超声乳化术后黄斑水肿等方面可取得良好疗效[5]。由于CSC的发病可能与炎症有关，那么使用0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液治疗急性CSC是否有效？对此笔者进行临床研究，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2014至2015年在本院眼科门诊确诊、首次发作、症状出现＜6周的单眼急性CSC患者56例（56眼），局部使用0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液的患者28例（28眼）设为治疗组，未使用的患者28例（28眼）设为对照组。治疗组患者男22例，女6例；年龄25～ 67（42.04±10.09）岁；基线最佳矫正视力（BCVA）0.41± 0.17，黄斑中心凹厚度（centralfovealthickness，CFT）（398.58± 102.41）μm，视网膜下液（subretinal fluid，SRF）最大高度（211.31±98.72）μm。对照组患者男24例，女4例；年龄32～68（44.39±9.41）岁；基线BCVA 0.36±0.14，CFT（436.15±104.36）μm，SRF最大高度（255.22±114.53）μm。两组患者性别、年龄、基线BCVA、CFT和SRF最大高度比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：通过眼底检查、荧光素血管造影（FFA）、吲哚菁绿血管造影（ICGA）、光学相干断层扫描（OCT）确诊为CSC，即所有患眼在FFA上有一处或多处局部活动性的血管渗漏，和/或ICGA上有异常扩张的脉络膜血管结构和血管通透性增加，并伴有OCT上视网膜神经感觉层脱离。排除标准：（1）患者曾使用任何药物或方法治疗过CSC；（2）使用0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液治疗期间同时使用其他药物；（3）患有其他眼底病变，如年龄相关性黄斑变性或其他黄斑病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞等；（4）有眼部手术、玻璃体腔内注射、光动力治疗（PDT）史；（5）已知或怀疑对溴芬酸钠药物成分过敏者；（6）患有其他眼疾不能使用溴芬酸钠者。

1.2 方法 治疗组患者首次确诊后开始局部应用0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液（日本千寿制药株式会社生产）治疗，2次/d，持续至少4周或直到视网膜下液吸收（时间更长）。对照组未使用药物治疗。

1.3 检查及观测指标 详细检查所有患者的双眼，包括视力、眼压、眼前节及眼底。使用ETDRS视力表测量BCVA，将视力转换为logMAR用于统计分析。利用蔡司谱域OCT（Cirrus HD-OCT，Model 4000）测量CFT、SRF最大高度。SRF的测量方法为神经感觉层脱离最高点处外节线和色素上皮线之间的最大距离。为防止数据偏倚，所有操作和测量均由同一位有经验的技师完成。获取就诊时的基线和随访1、3、6个月时的BCVA和OCT系列测量结果。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以 表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，组内比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者不同时点BCVA的变化 治疗组随访3、6个月时的BCVA均较基线有改善（均P＜0.05），而随访1个月时的BCVA与基线比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者的BCVA前后比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患者随访1、3、6个月时的BCVA比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者不同时点BCVA的变化

2.2 两组患者不同时点CFT的变化 治疗组随访1、3、6个月时的CFT均较基线下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。对照组随访1个月时的CFT也有下降，但与基线相比差异无统计学意义（P＞0.05）；随访3、6个月时的CFT均较基线明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。治疗组随访1、3、6个月时的CFT较对照组均明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者不同时点CFT的变化（μm）

2.3 两组患者不同时点SRF最大高度的变化 治疗组随访1、3、6个月时的SRF最大高度均较基线下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。对照组随访1个月时的SRF最大高度与基线相比差异无统计学意义（P＞0.05）；而随访3、6个月时的SRF最大高度均较基线明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。治疗组随访1、3个月时的SRF最大高度较对照组值明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），但两组随访6个月时的SRF最大高度比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。随访6个月时，治疗组有18眼（64.3%）的SRF完全吸收，对照组有9眼（32.1%）的SRF完全吸收，两组SRF完全吸收率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。未吸收的患眼被安排进行PDT或激光光凝治疗。治疗组1例典型病例治疗前后眼底检查结果见图1（插页）。

图1 45岁男性左眼急性CSC患者的眼底照相、FFA及OCT图像（a：眼底照相见左眼黄斑区圆形视网膜神经上皮层脱离隆起，隆起的边缘可见反光晕，中心凹光反射消失；b：FFA图像显示早期荧光正常；c：随时间延长，视盘颞下方见点状高荧光；d：晚期荧光渗漏增强；e：基线OCT图像见视网膜神经上皮层隆起，神经上皮层与色素上皮层间积液；f：1个月OCT图像见视网膜神经上皮层隆起稍减轻，神经上皮层与色素上皮层间积液稍减少；g：3个月OCT图像见视网膜神经上皮层隆起明显减轻，神经上皮层与色素上皮层间积液明显减少；h：6个月OCT图像见视网膜神经上皮层无隆起，神经上皮层与色素上皮层间积液完全吸收）

表3 两组患者不同时点SRF最大高度的变化（μm）

2.4 两组患者复发及其他不良反应情况 虽然在随访期间SRF逐步吸收，但治疗组有6眼（21.4%）CSC复发，对照组有11眼（39.3%）CSC复发，但两组CSC复发率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。此外，治疗组在随访期内未出现任何眼部或全身性的不良反应。

3 讨论

典型的CSC多见于健康状况良好的三四十岁青壮年男性，常常单眼发病。患眼表现出视力下降、视物变暗、变形、变小、变远及对比敏感度下降等症状[2]。CSC常在2～3个月内自发缓解[6]，因此临床上对多数患者的处理方案仅限于密切观察。但是，如果患者黄斑部的SRF持续不吸收，视力下降或者患者要求快速恢复视力时，需要给予治疗。

理想的CSC治疗方案应该提高视功能，缩短症状持续的时间，减少复发率，从而维持较为满意的安全特性。局部激光光凝和PDT虽然是目前常用的治疗方法，但并非适用于所有患者，而且这些治疗还存在一定风险，例如激光光凝可能诱发医源性脉络膜新生血管或损伤中心凹处的光感受器，PDT可能导致脉络膜的血管结构改变[7]。由于CSC的病因和发病机制目前尚不十分明确，故而涌现了一些药物治疗方案，包括禁用糖皮质激素，玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子药物，全身用药（口服碳酸酐酶抑制剂、β受体阻滞剂和依普利酮等盐皮质激素受体拮抗剂）等[2，8-9]。研究发现这些药物的耐受性好，很少出现不良反应，比保守治疗下SRF吸收更加迅速。尽管目前有这些治疗方法可供选择，但仍然缺乏治疗CSC的金标准。

既往研究结果提示，一氧化氮、前列腺素和自由基导致的脉络膜血管通透性增加和/或炎症可能是CSC发生的主要病理生理机制[10]。因此，抗氧化剂和抗炎症药物可能是减少脉络膜渗漏的有效治疗方法，特别是在CSC的病程早期[11]。研究发现虽然在治疗3个月末时，服用大剂量抗氧化剂药片与安慰剂组相比，两组的视力及CFT差异均无统计学意义，但治疗组的荧光素渗漏明显少于对照组。NSAID能抑制环氧合酶（COX）的活性，降低前列腺素浓度，减少花生四烯酸的产生，从而发挥抗炎作用[12]。基础研究表明COX-2是主要的眼部炎症因子[13]。而溴芬酸钠被证实是NSAID中最强的COX-2抑制因子[14]。溴芬酸钠具有特殊的化学结构，其药代动力学特征增加了它抑制COX和调节炎症反应的潜能[15]。药代动力学研究显示，溴芬酸钠水合物滴眼液具有良好的渗透性，能很快地进入前房达到浓度高峰值，且房水中的平均药物滞留时间较长。因此，不同浓度的溴芬酸钠水合物滴眼液已用于治疗眼部炎性疾病、预防白内障超声乳化术后黄斑水肿及屈光手术后的抗炎治疗等[5，16-17]。例如，使用溴芬酸钠水合物滴眼液30d，可以有效预防白内障超声乳化术后炎症反应以及黄斑囊样水肿，且效果优于奈帕芬胺（Nepafenac，FDA批准的首个眼科用NSAID）。该药物对眼表是十分安全的，没有发现角膜或结膜上皮的任何变化[5]。

新近研究发现使用NSAID类滴眼液可用于治疗急性CSC。Alkin等[18]认为0.1%奈帕芬胺可以提高患者视力并促进SRF吸收；An等[19]也发现0.1%普拉洛芬滴眼液可以提高患者视力，并降低CFT及SRF最大高度，且缩短疾病恢复期。与之类似，笔者也发现0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液可以降低CFT及SRF最大高度，且患者对其2次/d的使用频率可能比奈帕芬胺3次/d和普拉洛芬4次/d的依从性更好。基于上述研究结果，笔者认为给予急性CSC患者0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液的治疗方法可能优于观察等待其自然病程变化。此外，与临床上使用的其他NSAID滴眼液类似，0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液用于急性CSC具有良好的安全性，未出现任何眼部或全身性的不良反应。

CSC常在3个月内自发缓解，而本研究观察到1个月时治疗组患者的病情有所改善，且比对照组改善更快，故笔者认为使用溴芬酸钠有助于这种改善。因此，本研究结果为0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液可用于治疗急性CSC提供了客观证据。虽然本研究结果提示，0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液可以有效治疗急性CSC，但应该注意到对照组的CFT及SRF吸收也有所改善。另外，本研究发现虽然治疗组的BCVA随着时间变化较基线水平有明显改善，但治疗组也有视力逐步改善的趋势，且两组间各时点的视力比较差异无统计学意义，结果与国外的报道类似[18-19]。笔者推测这种结果可能与急性CSC本身会逐渐自发缓解的特征有关。鉴于急性CSC常常自发缓解，因此很难准确评估药物在病情改善中的作用。虽然某些患者需要治疗，但观察仍然是标准的初始处理方案。此外，本研究存在以下不足：样本量较小，随访期相对较短，且为回顾性设计，可能导致分组的选择偏倚和评估改善程度的偏倚；本研究对象的年龄波动较大，也存在年龄对治疗效果影响的可能。因此，需要进一步采用样本量更大和随访期更长的前瞻性随机对照临床试验评价溴芬酸钠用于治疗急性CSC的安全性和有效性。

综上所述，本研究提示局部使用0.1%溴芬酸钠水合物滴眼液是治疗急性CSC的一种安全有效的选择，比保守观察可能更有优势。因此，笔者建议可以给有症状的急性CSC患者提供此种治疗方案。不过，本研究只针对发病不到2个月的急性CSC，对于复杂的或慢性CSC，笔者不建议使用这种疗法替代传统方法。

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Efficacy of 0.1%bromfenac sodium hydrate eye drop in treatment of acute central serous chorioretinopathy

YIN Jie,CHEN Yaozu, XIN Yanfeng.Department of Ophthalmology,Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University,Hangzhou 310015,China

Central serous chorioretinopathy Topical bromfenac Visual acuity Central foveal thickness Subretinal fluid

2016-7-12）

（本文编辑：陈丽）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.10.2016-1072

310015 杭州师范大学附属医院眼科

阴洁，E-mail：yinjie628529@163.com

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy of 0.1%bromfenac sodium hydrate eye drop in treatment of acute central serous chorioretinopathy(CSC). Methods Clinical data of 56 patients with CSC (56 eyes)were retrospectively analyzed, including 28 patients(28 eyes)treated with 0.1%bromfenac sodium hydrate eye drops(treatment group)and another 28 patients (28 eyes)without treatment(control group).The best corrected visual acuity(BCVA),central foveal thickness(CFT),and subretinal fluid (SRF)maximum height were measured before and 1,3 and 6 months after treatment in two groups. Results In the treatment group,BCVA was improved at 3 and 6 months after treatment(all P＜0.05),while in the control group,the BCVA was not significantly improved at all time points,compared with baseline(all P＞0.05).There was no significant difference in BCVA between two groups at all time points(all P＞0.05).In the treatment group,CFT and SRF were decreased from baseline at 1,3 and 6 month(all P＜0.05),while in the control group,CFT and SRF were significantly decreased at 3 and 6 months(all P＜0.05). There were significant differences in CFT at all time points between two groups(all P＜0.05),while for SRF there was significant differences in 1 and 3 months after treatment(all P＜0.05),not in 6 months between two groups(P＞0.05).At 6 month,SRF of 18 eyes in the treatment group and 9 eyes in the control group was completely absorbed(P＜0.05). Conclusion 0.1%bromfenac sodiumhydrateophthalmicsolutionwas effectiveintreating acuteCSC.