左乙拉西坦联合托吡酯对难治性癫痫患儿的免疫功能以及认知功能的影响

高玉娟, 潘鹏克, 韦瑞含, 韦晓阳

(广西壮族自治区河池市人民医院, 1. 神经内科; 2. 儿内科, 广西 河池, 547000)



左乙拉西坦联合托吡酯对难治性癫痫患儿的免疫功能以及认知功能的影响

高玉娟1, 潘鹏克1, 韦瑞含2, 韦晓阳1

(广西壮族自治区河池市人民医院, 1. 神经内科; 2. 儿内科, 广西 河池, 547000)

目的 探讨左乙拉西坦联合托吡酯对难治性癫痫患儿免疫功能以及认知功能的影响。方法 选取54例难治性癫痫患儿，随机分成对照组与联合组。均予原抗癫痫药物治疗方案，并积极预防并发症。对照组再予左乙拉西坦治疗，联合组在上述基础上再予托吡酯治疗，均治疗3个月。检测外周血T细胞亚群及免疫球蛋白水平。行脑电图分析，并评定认知功能，比较治疗效果。结果 与治疗前比较，2组患儿CD3+、CD4+及CD4+/CD8+显著升高(P<0.05), CD8+显著降低(P<0.05), 血清IgA、IgG显著升高(P<0.05), IgM无显著变化(P>0.05), δ、α、β频段相对功率无显著变化(P>0.05), θ频段相对功率显著降低(P<0.05), 视空间与执行能力、注意与集中、记忆力、计算与定向力及总分显著升高(P<0.05), 命名、语言、抽象思维评分无显著变化(P>0.05)。与对照组比较，联合组患儿CD3+、CD4+及CD4+/CD8+较高(P<0.05), CD8+较低(P<0.05), IgA、IgG较高(P<0.05), θ频段相对功率降低(P<0.05), 视空间与执行能力、注意与集中、记忆力、计算与定向力及总分较高(P<0.05), 总有效率较高(P<0.05)。结论 左乙拉西坦联合托吡酯对少儿难治性癫痫疗效确切，可有效提高患儿免疫功能及认知功能。

难治性癫痫; 左乙拉西坦; 托吡酯; 免疫功能; 认知功能

癫痫是神经元异常放电造成短暂性大脑功能失常的疾病[1], 也是神经系统常见慢性综合征。难治性癫痫则是经系统正规药物治疗，发作仍未能控制的癫痫，其中小儿难治性癫痫(IE)占癫痫20%～30%[2], 其发作频繁，药物控制不理想，可造成小儿发育迟缓、智力低下及神经衰退[3], 患儿病死率较普通人群高[4]。小儿处于生长发育关键阶段，加上难治性癫痫发病机制较复杂，极大地影响了患儿生活、生长发育。目前，IE往往需要2种、3种甚至4种以上的药物治疗，故IE药物治疗关键在于如何合理联合用药[5]。研究[6]表明，左乙拉西坦联合托吡酯治疗小儿难治性癫痫效果较好。本文探讨左乙拉西坦联合托吡酯治疗IE的作用机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2013年10月—2016年1月在本院神经内科及儿内科住院收治的54例难治性癫痫患儿，随机分成对照组和联合组各27例。对照组男14例，女13例，年龄4～11岁，平均(8.12±1.03)岁; 病程1～4年，平均(2.34±0.28)年; 发作类型：强直-阵挛性发作14例，局限性运动性发作5例，失神发作4例，复杂部位性发作4例。联合组男12例，女15例，年龄4～12岁，平均(8.36±1.12)岁; 病程1～5年，平均(2.51±0.32)年; 发作类型：强直-阵挛性发作12例，局限性运动性发作4例，失神发作6例，复杂部位性发作5例。2组患儿临床资料比较无显著差异(P>0.05), 有可比性。诊断标准：儿童难治性癫痫诊断标准参照目前国内普遍承认的诊断标准[7], 即已正确诊断的癫痫患儿，应用正规AEDs(2种以上)合理治疗6个月至1年，发作仍未能减少50%者。纳入标准: ① 均符合临床儿童难治性癫痫诊断标准; ② 年龄4～12周岁; ③ 经头颅CT或MRI检查证实无肿瘤及其他神经变性疾病; ④ 近1个月内未服用其他治疗癫痫药物; ⑤ 本院医学伦理会批准，患儿监护人签署知情同意。排除标准: ① 伴严重心、肝、肾等重要器官功能障碍或先天性、遗传性疾病者; ② 伴免疫缺陷、哮喘、肾病综合征等影响免疫系统疾病，或近期感染或免疫药物服用史; ③ 颅内占位或脑血管病等其他疾病导致发作; ④ 存在左乙拉西坦及托吡酯用药禁忌证; ⑤ 患儿依从性差，不能配合研究，影响结果判定。

1.2 治疗方法

入院后完善相关检查，二级护理，避免情绪波动，注意休息，积极预防治疗期间其他并发症的发生。均予原抗癫痫药物治疗方案，体质量明显改变或药物浓度变化较大者，适当调整原有药物剂量。对照组予左乙拉西坦(开浦兰, UCB Pharma S.A., 批号: 0000059923, 规格500 mg/片)，起始剂量以10 mg/(kg·d), 分2次口服，以同等剂量每1～2周增加1次，增至不发作或终剂量60 mg/(kg·d)。联合组在上述基础上再予托吡酯(妥泰，西安杨森制药有限公司，批号: 99BQ065, 规格25 mg/片)，起始剂量0.50～1.00 mg/(kg·d), 每周增加0.50～1.00 mg/(kg·d), 若递增过程中疗效明显则停止，并以此剂量为维持剂量，目标剂量4.00～9.00 mg/(kg·d), 以期最小剂量达到最佳效果，达到个体化用药。均连服3个月。

1.3 观察指标

① 外周T细胞亚群：应用Beckman CytoFLEX FCM贝克曼流式细胞仪检测患儿外周血T淋巴细胞亚群: CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。② 血清免疫球蛋白：应用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM), 试剂盒均购自上海钰博生物科技有限公司。③ 脑电图(EEG)：应用Nicoletone脑电图仪，按照国际10/20系统安置圆盘电极，滤波30 Hz, 时间常数0.3 s, 灵敏度10 uV/mm。在患儿安静、清醒、闭目、卧位情况下描记20 min, 记录δ(0.8～3.8 Hz)、θ(4.0～7.8 Hz)、α(8～12.8 Hz)、β(13～30 Hz)4个频段相对功率，并计算20 min内癫痫放电次数。④ 认知功能：根据蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[8]评定认知功能，包含视空间与执行能力、注意与集中、命名、语言、抽象思维、记忆力、计算与定向力等多方面，总分30分。校正：受教育年限≤12年，则增加1分。总分<26分则存在认知功能障碍。⑤ 疗效评价标准：临床疗效评价标准参照《中国癫痫临床诊疗指南》[9]。临床控制：癫痫完全控制，未见任何形式发作; 显效：癫痫发作频率减少≥75%; 有效：癫痫发作频率减少≥50%～<75%; 无效，癫痫发作频率减少<50%, 或增加<25%; 加重：癫痫发作频率增加≥25%。总有效率=(临床控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5 统计学方法

使用SPSS 17.0软包进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，等级资料以[n(%)]表示，采用秩和检验，均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 外周T细胞亚群

与治疗前比较, 2组患儿外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均显著升高(P<0.05), CD8+水平显著降低(P<0.05); 与对照组比较，联合组患儿CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均显著较高(P<0.05), CD8+水平显著较低(P<0.05), 见表1。

表1 2组患儿外周T细胞亚群比较 %

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.2 免疫球蛋白

与治疗前比较, 2组患儿血清IgA、IgG水平均显著升高(P<0.05), IgM水平无显著变化(P>0.05); 与对照组比较，联合组患儿IgA、IgG水平均显著较高(P<0.05), IgM水平无显著差异(P>0.05), 见表2。

表2 2组患儿血清免疫球蛋白比较 g/L

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.3 EEG各频段

与治疗前比较, 2组患儿δ、α、β频段相对功率均无显著变化(P>0.05), θ频段相对功率显著降低(P<0.05); 与对照组比较，联合组患儿δ、α、β频段相对功率均无显著差异(P>0.05), θ频段相对功率显著较低(P<0.05), 见表3。

2.4 认知功能

与治疗前比较, 2组患儿视空间与执行能力、注意与集中、记忆力、计算与定向力及总分均显著升高(P<0.05), 命名、语言、抽象思维评分无显著变化(P>0.05); 与对照组比较，联合组患儿视空间与执行能力、注意与集中、记忆力、计算与定向力及总分均显著较高(P<0.05), 命名、语言、抽象思维评分无显著差异(P>0.05), 见表4。

2.5 临床疗效

经3个月治疗后，对照组总有效率为77.78%(21/27), 低于联合组总有效率88.89%(24/27), 差异有统计学意义(Z=-2.019,P=0.043), 见表5。

表3 2组患儿EEG各频段相对功率比较 %

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表4 2组患儿MoCA评分比较 分

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表5 2组患儿临床疗效比较[n(%)]

与对照组比较, *P<0.05。

3 讨 论

IE已是一个世界性的医学难题，表现为癫痫长期反复发作，不能被抗癫痫药物(AEDs)有效控制，其中小儿难治性癫痫较常见[10]。在IE中，皮质发育不良是一个重要病理改变[11], 可能与大脑皮质解剖学结构的不完整和异位神经元中各种受体的表达差异有关。频繁的癫痫发作不仅给患儿的身心健康和家庭幸福造成严重的负面影响，还增加了社会负担。目前治疗IE方案众多，包括手术、物理、药物等，但如何正确评估患儿机体状况及病情严重程度，从而选择疗效佳并不良反应小的最佳方案，是临床亟待解决的问题。

左乙拉西坦(LEV)作为新型AEDs, 自21世纪初于美国上市以来，一直是美国癫痫治疗中心首选药物之一[12]。LEV属吡咯烷酮衍生物，其作用机制独特，通过与中枢神经的突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合[13], 从而调控突触囊泡内的神经递质释放，阻断神经元异常放电的传导而达到抗癫痫作用。与此同时, LEV经患儿口服后吸收度达95%以上，并有极高生物利用度，可在较短时间(0.6～1.3 h)达到血药浓度峰值，具有理想药动力学特征。LEV主要经肾脏排出，只有小部分以非活性代谢产物形式排出，故耐受性和安全性好，与卡马西平等非线性代谢抗癫痫药物相比有明显优势[14]。托吡酯(TPM)最初用于IE，近年来可作为添加或单药治疗各型癫痫，并均有较好疗效[15]。TPM为天然单糖基右旋果糖硫化物，具有多重抗癫痫机制，可通过阻滞Na+通道抑制重复持续放电，还可增加GABA活性，增强氨基丁酸介导的神经抑制作用，另外可阻断AMPA亚型谷氨酸受体介导的神经兴奋[16]。口服后被迅速吸收，达峰时间2～4 h, 代谢物从尿液中排出，故不会给肾脏带来较大负担，并不良反应较少，已被广泛用于临床。本研究结果显示，联合组总有效率显著高于对照组(P<0.05), 表明LEV联合TPM治疗少儿难治性癫痫效果理想。

癫痫是一种免疫相关性疾病，而癫痫患儿免疫系统处于活化状态[17], 这与自身疾病及长期服用AEDs等有关。张念陪[18]报道，癫痫患儿存在部分免疫功能低下和免疫功能紊乱。癫痫发作时神经元异常放电造成神经内分泌紊乱，从而影响免疫系统的调节，导致免疫功能异常，加上IE频繁发作使机体处于应激状态，进而影响免疫功能[19]。T细胞亚群中, CD3+为成熟T淋巴细胞, CD4+为辅助或诱导T淋巴细胞, CD8+具有杀伤细胞毒作用, CD4+/CD8+比值降低提示机体处于免疫抑制状态。因此，通过T辅助细胞和T抑制细胞比值，可判断机体免疫异常特征。免疫球蛋白是人体免疫系统重要组成部分，通过排除外来抗原以及特异性抗原结合发挥免疫作用, IgA、IgG、IgM均为典型的免疫球蛋白，可准确反映机体免疫功能。本研究发现，联合组外周血T细胞亚群及免疫球蛋白均显著优于对照组(P<0.05), 提示难治性癫痫患儿服用LEV和TPM后免疫功能得到明显改善，通过神经-内分泌-免疫网络的互相调控，从而纠正免疫功能紊乱，加强抵御外援微生物侵入能力[20], 减轻癫痫发作时痛苦。

大脑异常放电是癫痫特征型改变，故脑电活动的异常是评价癫痫是否好转的常用指标之一[21], EEG则在各型IE诊断、治疗策略、疗效评估及预后判断方面均具有重要作用。本研究发现，联合组θ频段相对功率显著低于对照组(P<0.05), 表明LEV联合TPM可有效控制难治性癫痫患儿大脑异常放电，因此代表癫痫发作的θ频段相对功率随之下降[22]。研究[23]表明，癫痫患儿存在认知功能损害，并可能在癫痫发作前就存在，这与患儿年龄较小、脑组组显微结构异常以及信号传导通路异常等有关。同时IE长时间得不到有效控制，可导致认知功能下降。本研究结果显示，联合组认知功能评分优于对照组(P<0.05), 证实LEV联合TPM可有效改善难治性癫痫患儿认知功能。虽然大多数AEDs对癫痫患者认知功能具有一定损伤作用，但本研究MoCA评分未降低，极可能与药物用量有关。

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Effects of levetiracetam combined with topiramate on immune function and cognitive function in children with refractory epilepsy

GAO Yujuan1, PAN Pengke1, WEI Ruihan2, WEI Xiaoyang1

(1.DepartmentofNeurology; 2.DepartmentofPediatricMedicine,HechiPeople′sHospital,Hechi,Guangxi, 547000)

Objective To investigate the effects of levetiracetam combined with topiramate on immune function and cognitive function in children with intractable epilepsy. Methods A total of 54 hospitalized children with intractable epilepsy were randomly divided into control group and combination group. All the children were treated with antiepileptic drugs, and the complications were prevented. The control group was treated with levetiracetam and the combination group was treated with topiramate. All the children were treated for 3 months. The levels of peripheral blood T lymphocyte subsets and immunoglobulin levels were detected by EEG analysis, and the cognitive function was evaluated. Results Compared with before treatment, levels of CD3+, CD4+and CD4+/CD8+increased significantly in both groups (P<0.05), CD8+decreased significantly (P<0.05), and levels of serum IgA and IgG increased significantly (P<0.05). There were no significant changes in IgM and relative power of δ, α and β bands (P<0.05), and the relative power of the θ band decreased (P<0.05). Visual space and executive ability, attention and concentration, memory, calculation and orientation, and total scores increased significant (P<0.05), and scores of naming, language, abstract thinking did not change (P< 0.05). Compared with the control group, levels of CD3+, CD4+and CD4+/CD8+in the combined group were significantly higher (P<0.05), CD8+was significantly lower(P<0.05), levels of IgA, IgG were significantly higher(P<0.05),relative power reduction of the θ band were significantly lower(P<0.05), and visual space and executive ability, attention and concentration, memory, calculation and orientation and total score were significantly higher (P<0.05), and the total effective rate was significantly higher (P<0.05). Conclusion Levetiracetam combined with topiramate is effective in the treatment of intractable epilepsy in children, which can effectively improve the immune function and cognitive function.

intractable epilepsy; levetiracetam; topiramate; immune function; cognitive function

2016-12-14

广西壮族自治区河池市科学研究与技术开发计划项目(河科推134905)

R 742.1

A

1672-2353(2017)09-073-05

10.7619/jcmp.201709019