结核病患者抗结核治疗后肝功能损害临床病例分析

钟静　邹桂敏　张志坚

【摘要】 目的 探讨抗结核药物性肝功能损害的病例特征和临床表现。方法 收集410例结核病患者， 分析患者发生抗结核药物性肝功能损害的临床特点及其相关因素。结果 410例结核病患者中， 16.3%（67/410）发生肝功能损害， 男性肝功能损害比例高于女性， 差异有统计学意义（P<0.05）；各年龄组间肝功能损害发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）；服药2个月内发生肝功能损害的患者比例高于服药>2个月的比例；肝功能损害无症状者占65.7%（44/67）， 具有发热和黄疸症状仅占4.5%。结论 男性是肝功能损害的易患因素， 尤其在治疗期的2个月内易发生；必须关注无症状肝功能损害病例， 定期进行肝功能检测， 并采取合适药物治疗措施， 确保完成抗结核治疗疗程。

【关键词】 抗结核药物；抗结核药物性肝功能损害；临床特点

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.12.003

【Abstract】 Objective To explore the case features and clinical manifestation of anti-tuberculosis drug induced hepatotoxicity. Methods A total of 410 tuberculosis patients were collected， and analysis were made on clinical features of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity and its related factors. Results Among 410 tuberculosis patients， 16.3% （67/410） cases had liver function damage， and liver damage proportion in male was higher than that in female. The difference had statistical significance （P<0.05）. There was no statistically significant difference in incidence of liver function damage in different age groups （P>0.05）. Proportion of liver function damage within 2 months of meditation was higher than 2 months above of meditation. The asymptomatic cases accounted for 65.7% （44/67）， and fever and jaundice only accounted for 4.5%. Conclusion Male case is susceptible to liver function damage， especially within 2 months of treatment. Attention must be payed to asymptomatic liver function damage cases， and make liver function detection regularly， along with implement of appropriate drug treatment measures， so as to ensure complement of anti-tuberculosis courses.

【Key words】 Antituberculosis drugs； Antituberculosis drugs induced liver function damage； Clinical features

結核病化疗过程中， 抗结核药物性肝功能损害较为常见且最为严重；在第三世界国家发生率为23%～30%[1]。国内学者按照国际共识会议标准和美国胸科协会标准判断肝功能损害， 使用HRZE四联治疗方案后， 发现肝功能损害发生率为男性15.5%、女性8.3%， 男性发生率高于女性（P<0.05）[2]。为更好地完成抗结核病治疗疗程， 开展药物不良反应监测， 现就本院二分所2015年1～6月发生的肝功能损害患者进行探讨， 报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 病例来源于2015年1～6月期间广州市胸科医院结核病防治所进行抗结核药物治疗的410例患者。

1. 2 纳入标准与排除标准 纳入标准[3]参照卫计委（原卫生部）《肺结核门诊诊疗规范（2012年版）》；初治结核方案为2HRZE/4HR， 复治结核方案为2HRZE/6HRE， （H：异烟肼0.3 g/d；R：利福平0.45 g/d；Z：吡嗪酰胺1.50 g/d；E：乙胺丁醇0.750 g/d）。抗结核治疗前， 患者肝功能检查均显示正常；抗结核治疗后， 2～4周复查肝功能， 隔月、隔周后再检。排除标准： ①抗结核治疗前肝功能异常患者；②丙肝患者；③酒精肝肝功能异常者；④肝硬化患者。

1. 3 肝功能损害相关评价标准 根据国家药物不良反应监测中心于2010年发布《常见严重药物不良反应技术规范及评价标准》规定[4]， 若患者在服用常规剂量药物治疗过程中， 连续2次检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）>1倍正常值上限（ULN）（40 U/L）和（或）总胆红素（TBIL）>1×ULN（20.5 μmol/L）；或单次检测血清ALT>2×ULN或TBIL>2×ULN， 则可认定为药物性肝功能损害。

1. 4 观察指标 ①一般情况：患者性别、年龄、结核类型等；②抗结核药物性肝功能损害与患者性别、年龄的关系；③抗结核药物性肝功能损害的临床表现及肝功能检测结果；④抗结核药物与发生肝功能损害的时间关系。

1. 5 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件进行数据统计分析。计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 一般情况 410例结核病患者， 男女比例为2.1∶1 （276/134）；年龄17～80岁， 平均年龄（53.2±9.1）岁。其中结核病初治病例占94.1%（386/410）， 复治病例占5.9%（24/410）。肺结核占97.1%（398/410）， 结核性胸膜炎占2.9%（12/410）；其中67例为抗结核药物导致肝功能损害病例， 发生率为16.3%。

2. 2 肝功能损害与性别和年龄关系 67例肝功能损害患者中， 男女比例为3.5∶1（52/15）；不同性别间肝功能损害发生率比较差异有统计学意义（χ2=45.40， P<0.05）。按年龄分为<20岁、21～30岁、31～40岁、41～50岁、51～60岁和>61岁，

患者肝功能损害发生率分别为19.4%、13.0%、19.3%、17.1%、20.5%和13.5%；各年龄组肝功能损害发生率比较差异无统计学意义（χ2=2.093， P>0.05）。见表1。

2. 3 肝功能损害与服药时间关系 67 例肝功能损害患者中， 发生时间分别在服药后2周、1个月、2个月、3个月和>3个月， 分别占7.5%、31.3%、40.3%、10.4%和10.4%；如果以2个月分别分组， 则2个月内和>2个月发病分别占79.1%和20.9%；服药2个月内发生肝功能损害的患者比例高于服药>2个月的比例。见表2。

2. 4 肝功能损害临床症状 肝功能损害患者中， 仅34.3%（23/67）有明显临床症状；在临床症状中， 主要症状包括胃纳差（14.9%）、乏力（9.0%）、精神差（7.5%）、恶心呕吐和皮肤瘙痒（均为6.0%）， 发热和黄疸分别为2、1例， 占4.5%；见表3。

3 讨论

肝功能损害已成为影响肺结核临床疗效和预后的一个重要因素， 严重的肝功能损害会导致整个抗结核治疗过程的中断， 从而极大地降低了患者抗结核的效果[5， 6]。抗结核药大多数经过肝脏代謝， 且有潜在的肝细胞毒性， 是临床上引起药物性肝功能损害的常见药物[7]。

本调查显示， 肝功能损害发生率为16.3%（67/410）， 与王建云等[8]在兰州地区肝功能损害发生率相类似（15.5%， 117/757）， 但高于日本肝功能损害发生率（6.7%）[9]。本文中， 男性肝功能损害发生率高于女性， 差异有统计学意义（P<0.05）， 这与李文红等[10]在河北承德地区的研究结果（17.8%/3.4%）基本一致。究其原因， 可能与女性用药依从性好及遗传易感性增高有关；目前肝功能损害反应与性别的关系尚存在争议。

在肝功能损害患者中， 仅34.3%（23/67）有明显临床症状；所以定期检测肝功能很有必要。在肝功能损害患者中， 即使存在一些临床症状（包括胃纳差、乏力、精神差、恶心呕吐和皮肤瘙痒）， 但这些非特异特征也易被忽视；可能发热和黄疸症状会被重视， 但发生率偏低（仅4.5%）。肝功能损害患者中， 近80%的肝功能损害出现于药物治疗2个月内（本文79.1%）；出现该结果原因可能与采用HRZE联合使用有关， 增加了肝功能损害风险[11-16]。所以， 在整个抗结核治疗过程中， 特别是最初2个月应当密切监测患者的肝功能， 发现异常时及时调整治疗措施， 以保证安全完成全球结核病控制策略（DOTS）治疗， 提高结核病的治愈率。

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[收稿日期：2017-02-20]