小细胞肺癌患者的临床特点及预后分析

张士法 李迎新 高国栋 孙 波 高连方 蔡海波

小细胞肺癌患者的临床特点及预后分析

张士法 李迎新 高国栋 孙 波 高连方 蔡海波

目的 分析小细胞肺癌(SCLC)的临床特点及预后影响因素。方法 收集明确诊断的SCLC患者260例，给予综合治疗(同步放化疗或化疗±放疗±手术)，对比不同治疗方法患者的生存期差异，采用Kaplan Meier 法绘制生存曲线，寿命表法计算生存率，SPSS单因素、COX多因素分析预后因素。结果 260例中局限期189例，广泛期71例，全组中位生存期25个月，局限期为29个月，广泛期为13个月，两者生存期差异有统计学意义(P=0.000)，全组1年、3年、5年生存率分别为82.3%、21.5%、4.6%，其中局限期患者1年、3年、5年生存率分别为87.1%、28.0%、6.5%，广泛期患者1年、3年、5年生存率分别为70.3%、5.4%、0%。单因素分析示：一线治疗效果、分期、治疗方式、预防性颅脑放疗可影响生存期，伴有少量胸腔积液、锁骨上淋巴结转移患者的预后与局限期患者更相近，伴有上腔静脉综合征的患者预后介于局限期及广泛期患者之间。多因素COX分析示：一线治疗是否有效、分期、治疗方法是影响患者预后的主要因素。结论 对于一般情况良好的小细胞肺癌患者，T1～2N0手术治疗、同步放化疗、提高完全缓解率、复发及进展后进一步治疗，均可提高其生存率，有利于患者长期生存。

小细胞肺癌；临床特点；预后

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:593～597)

小细胞肺癌是1种高度恶性的肿瘤，因其早期易出现局部扩散、远处转移，确诊时约90%患者出现纵隔淋巴结转移，约28.5%患者出现远处转移，转移部位依次为肝(29.7%)、脑(21.6%)、骨(10.8%)，因此小细胞肺癌的预后很差。初诊症状为咳嗽咳痰(76.2%)、痰中带血(26.2%)、胸闷憋喘(21.5%)、胸痛(16.9%)、发热(7.7%)、上腹部不适(5.4%)、颜面浮肿(4.6%)、颈部肿块(3.8%)、声嘶(3.8%)、头痛头晕(3.1%)、吞咽困难(1.5%)。绝大多数患者初诊时为肺门肿块，累及同侧主支气管、胸膜，伴纵隔淋巴结转移及阻塞性肺炎，本组中仅7例患者发现时病灶小，局限肺叶内，且无淋巴结转移。本组患者获取病理诊断方式为支气管镜活检(90.1%)、肺穿刺活检(3.8%)、痰检(2.3%)、其他。SCLC若不予治疗，生存期约为2～4个月[1]，现放化疗已显著改善生存期，但容易产生耐药，导致复发进展，应及时评估化疗效果，耐药后及时更换方案。本文收集我院自2004至2011年的小细胞肺癌患者260例，分期其临床特点，评价影响SCLC生存的因素，为疾病诊断、预测预后、选择治疗方法提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本组260例患者中男性189例(72.7%)，女性71例(27.3%)，年龄40～81岁，中位年龄为59岁，按IASLC得两分期法[2-3]分为局限期(limited-stage disease,LD)患者和广泛期(extensive-stage disease,ED)患者,局限期为病变局限于一侧胸腔，有/无同侧肺门、纵隔、锁骨上淋巴结转移，可伴有少量胸腔积液；广泛期扩展超过上述范围。本组中手术患者26例，T1-2、N0患者7例，T1-2、N1患者19例。

1.2 治疗方法

本组SCLC患者260例，其中25例未给予任何治疗，91例行单纯化疗，86例行同步放化疗，26例行手术±放化疗，放化疗联合预防性脑放疗(PCI)患者32例，化疗方案为CE或PE(顺铂/卡铂+依托泊苷)，常规给予4～6个周期，二线治疗方案为TP方案(顺铂+紫杉醇)、IP方案(伊立替康+顺铂)、NP方案(长春瑞滨+顺铂)、DP(顺铂+多西他赛)、拓扑替康等。手术治疗的患者大多数行肺叶切除，少数行全肺切除，均完整切除，术后病理T1～2、N07例，T1～2、N119例，胸部放疗剂量45 Gy、1.5 Gy/f、Bid,或DT60～70 Gy、1.8～2.0 Gy/f、Qd.预防性脑部放疗(PCI)剂量为25 Gy/10 f，骨转移患者给予唑来膦酸治疗，脑转移患者行放疗控制症状，剂量45 Gy,1.5 Gy/f,Bid.A。

1.3 效果评价及随访

化放疗的近期疗效采用RECIST实体瘤评定标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，有效者定义为CR、PR。末次随访时间为2015年12月31日，总生存率(OS)为从确诊到死亡或末次随访的时间，末次随访仍存活者为截尾数，失访率为5%。

1.4 统计学分析

应用SPSS 19.0软件包进行数据处理，两组生存率、临床特点采用Log-rank、χ2检验，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，寿命表法计算生存率，COX多因素分析。

2 结果

2.1 临床特点与预后

局限期小细胞肺癌确诊时绝大多数有纵隔淋巴结转移、肺门肿块、阻塞性肺炎，仅约2.7%为单纯肺内病灶，无淋巴结转移，即T1～2、N0期患者。确诊时约3.8%的患者伴有少量胸腔积液，其生存期与局限期者相近，两者间无统计学差异(P=0.372)；根据2014NCCN小细胞肺癌指南，建议若胸腔积液量少，无法抽样，则不作为分期依据。确诊时仅7.9%伴有颈部淋巴结转移，中位生存期为32个月，与局限期患者无统计学差异，(P=0.639),约5.4%的患者确诊时伴有上腔静脉综合征，其生存时间为15个月，与广泛期患者有明显差异(P=0.041)。SCLC伴颈部淋巴结转移、少量胸腔积液的生存期与局限期者生存期比较无明显统计学差异，因此，伴有上述症状应归为局限期。伴有上腔静脉症患者的预后介于广泛期与局限期之间，本组归于广泛期。女性患者吸烟率明显低于男性患者(5.9%VS 80.2%)，吸烟与不吸烟患者间的生存期差异无统计学意义(P=0.968)。

2.2 疗效

全组中位生存时间为25个月，其中局限期患者为29个月，广泛期患者为13个月，两者差异有统计学意义(P=0.000)，见图1。全组患者1年、3年、5年生存率为82.3%、21.5%、4.6%。其中局限期患者的1年、3年、5年生存率为87.1%、28.0%、6.5%，其中广泛期患者的1年、3年、5年生存率为70.3%、5.4%、0。全组中未治疗者、化疗者、同步放化疗者、手术+化疗者、同步放化疗后联合PCI者中位生存时间分别为7个月、18个月、27个月、30个月、43个月，手术联合综合治疗者与同步放化疗者比较无统计学意义，其他不同治疗者间均有明显差异(P<0.01)，见图2。SCLC患者一线化疗CE或PE：CR率为13.6%、PR率为59.1%、PD率为27.3%，而一线放化疗CR率为50.1%、PR率为37.0%、PD率为13.1%。放化疗可明显提高有效率，且完全缓解率明显增高。局限期发生远处转移的时间平均为14个月，最常转移的部位为脑，其中未治疗、单纯化疗、化放疗、手术联合综合治疗、胸部化放疗后联合PCI的平均复发转移时间分别为3个月、10个月、12个月、13个月、19个月，治疗与未治疗的转移时间存在明显统计学意义，其中单纯化疗、放化疗、手术联合综合治疗3组间无明显统计学差异，但放化疗后PCI组的转移时间较其他组明显延长，有明显统计学意义(P<0.05)。见图3。

2.3 单因素分析

对全组SCLC患者的生存相关因素进行分析，单因素分析表明：完全缓解率、分期、治疗方式、预防性颅脑放疗、相关临床表现均可影响患者的生存期，见表1。

2.4 多因素分析

对全组小细胞肺癌患者的预后相关因素进行COX多因素分析，表明分期、治疗方法、一线治疗有效率是影响预后的独立因素，见表2。

图1 局限期与广泛期的SCLC生存期比较

图2 局限期SCLC不同治疗方法者生存期比较

图3 不同治疗方法者复发转移时间比较

3 讨论

在肺癌中，约15%为小细胞肺癌，确诊时约2/3为广泛期[4]，恶性程度高，较早出现淋巴及血行转移，约90%的局限期患者确诊时即出现纵隔及肺门淋巴结转移。绝大多数为中央型，病变靠近肺门，本组患者仅2.7%表现为单独结节灶，病变靠近较大支气管，出现症状早而明显。因此患者确诊时间较早，平均为出现症状后10天。其中约90%的患者确诊靠支气管镜活检，10例通过肺穿刺、6例通过痰找瘤细胞确诊，本组局限期患者为189例，占72.7%，局限期中位生存期为29个月，其中确诊时伴有少量胸腔积液、锁骨上淋巴结转移包括双侧锁骨上淋巴结转移的患者中位生存期分别为24个月、32个月，与局限期的预后更相近。患者年龄组≤50、51～64、≥65的生存期分别为25个月、25个月、24个月，3组间无明显统计学差异。吸烟患者与不吸烟患者的生存率分别为24个月、26个月，两组间无统计学差异。男性与女性的生存率差异也无统计学差异。

本组初诊时约27.3%的SCLC患者为广泛期，其中脑转移40例，非脑转移31例，广泛期的中位生存期为13个月，其中未治疗、化疗、放化疗组的生存期分别为4个月、13个月、17个月，治疗组与未治疗组生存期存在明显的统计学差异。

卡铂或顺铂联合依托泊苷是目前标准的局限期小细胞肺癌化疗方案，一线化疗后约90%的患者[5]1年内出现局部复发或远处转移，本组患者单存化疗平均复发转移时间为10个月，1年约76%的患者发生复发或转移，而放化疗的患者1年内出现复发或转移的概率为53%，中位复发转移时间为12个月，两组转移时间无统计学差异，但若放化疗反应良好，联合PCI组的中位复发转移时间为19个月，可见转移复发时间与放化疗初始效果相关。一线化疗反应良好的患者，若6个月后复发，继续应用一线药物治疗，若6个月内复发，则需更换方案，如TP方案(顺铂+紫杉醇)[6]、IP方案(伊立替康+顺铂)[7]、NP方案(长春瑞滨+顺铂)[8]、顺铂+多西他赛[9]等，均有一定的有效率.若身体情况较差，不能耐受静脉化疗，可选择口服化疗药物拓扑替康(topotecan)，一项研究显示与最佳支持治疗相比，口服拓扑替康有助于延长生存期及改善生活质量[10-11]。

单纯化疗有效率较低，约为40%～90%[12]，胸部 放疗联合化疗可提高患者的有效率及总生存期，本组 患者的单纯化疗、放化疗的有效率分别为72.7%、87.1%。放化疗比单纯化疗总的生存期明显延长，单纯化疗、同步放化疗3年生存率分别为9.4%、20.9%。在Warde等[13]的Meta分析中，单纯联合化疗组患者3年生存率为8.9%，放化疗组3年生存率为14.3%(P=0.001)。相比序贯放化疗，同步放化疗被认为是标准治疗[14]，De Ruysscher等[15-16]的Meta分析，认为化疗第一天至胸腔放射最后一天的时间段是最重要的生存预后因子，时间段越短，生存期越长。目前认为放疗介入时间不能晚于化疗开始的30天。至于剂量，2015 NCCN小细胞肺癌指南推荐，胸部照射剂量为 45 Gy、1.5 Gy/f、Bid，或DT60～70 Gy、1.8～2.0 Gy/f、Qd。

表1 260例SCLC患者预后的单因素分析

表2 COX风险回归模型多因素分析

预防性脑放疗(PCI)可降低脑转移风险，减少脑转移症状，并对远期生存率有益[17]，PCI的标准剂量为25 Gy/10 f，PCI的应用时机，应在初始治疗CR或接近完全缓解后，不应在化疗期间进行，但体力状态差或有认知障碍者不建议行PCI[18-19]。本组患者同步放化疗联合PCI的生存期明显优于放化疗组(42个月VS 25个月，P=0.000)，同步放化疗联合PCI的预后最好，考虑行PCI的患者多是一线治疗反应较好有关，且一线治疗完全缓解者预后(CR)明显好于部分缓解者(PR)，(40个月VS25个月，P=0.000)，PR者好于PD+SD者，(25个月VS 17个月，P=0.000)。可见一线治疗CR或接近完全缓解的SCLC患者，更易出现长期生存，本组12例5年生存患者的一线治疗效果9例为CR、3例为PR。

T1～2、N0的局限期小细胞肺癌建议手术治疗，但只有<5%的SCLC分期属于此范围，本组患者为2.7%，进行手术前需纵隔镜分期，内镜活检纵隔淋巴结阴性，则行肺叶切除联合淋巴结清扫，术后淋巴结阴性，则需联合化疗，若为淋巴结阳性，则联合放化疗。本组患者中26例行手术治疗，均完整切除，有淋巴转移者19例，其中淋巴结阴性者7例，此7例患者的肺部局部进展时间较有淋巴结转移的患者(14个月)明显延长，为25个月，生存期35个月，明显好于有淋巴结转移的患者。因此，手术治疗对于T1～2、N0患者是一种推荐的治疗方法，但手术治疗对非T1～2、N0的患者无明显益处[20]。手术治疗对延长远处转移时间无明显益处，且单纯手术治疗的预后差。本组COX分析，手术治疗未能改善患者的生存期，考虑与手术患者中多数为非T1～2、N0,且术后综合治疗不完善有关。

综上所述，小细胞肺癌的治疗应早诊断、早治疗，若无淋巴结转移能手术切除者，应手术切除联合术后综合治疗，局限期小细胞肺癌在身体允许情况下，应尽早同期放化疗，在完全缓解基础上行PCI，在复发转移后积极二线治疗。广泛期根据患者身体情况，行化疗或化放疗，可提高生存期。

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(编辑：吴小红)

Clinical Features and Prognosis Analysis of Small Cell Lung Cancer

ZHANGShifa,LIYingxin,GAOGuodong,etal.

TheFirstPeople'sHospitalofJining,Jining,272000

Objective To investigate the clinical features and prognosis of small cell lung cancer (SCLC).Methods Clinical data of 260 patients underwent multimodality therapy (chemoradiotherapy or chemotherapy±radiotherapy±surgery)were collected.Compare the different treatment methods of survival,analyze the clinical features,and the prognostic factors were analyzed by Kaplan-Meier，SPSS single factor and cox-multivariate analysis.Results 260 patients were enrolled,189 patients were LD and 71 were ED.The median survival of all patients was 25 months，29 months for patients with limited disease and 13 months for those with extensive disease(P=0.000).1-,3-，5-year survival rates were 87.1 %,28.0%，6.5% of patients with limited disease and 70.3%,5.4%,0% of patients with extensive disease alive at 1-,3-,5-years.Univariate analysis indicated that the efficacy after first-line therapy,stage,treatment,prophylactic brain radiotherapy,significantly influenced survival in SCLC,accompanied by a small amount of pleural effusion or supraclavicular lymph node,patients have same survival with LD.Accompanied by vena cava syndrome,patients have a survival between LD and ED.By multivariate analysis,the effects of first-line treatment,stage,treatment were independent prognostic factors of survival.Conclusion Early operation,complete rate,concurrent chemoradiotherapy,treatment after relapse or metastasis,are the important prognostic factors for SCLC patients with good physical condition.

Small cell lung cancer (SCLC);Clinical features;Prognosis

272000 济宁第一人民医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.04.021

R734.2

A

1001-5930(2017)04-0593-05

2016-06-24

2017-03-08)