2%酮康唑洗剂对炎热地区部队特发性瘙痒症患者疗效与生活质量的影响

唐新平，勉闻光，匡丽莎，蔡彩连，杨小红

2%酮康唑洗剂对炎热地区部队特发性瘙痒症患者疗效与生活质量的影响

唐新平，勉闻光，匡丽莎，蔡彩连，杨小红

目的 观察2%酮康唑洗剂对炎热地区部队特发性瘙痒症患者疗效及生活质量的影响。方法 将确诊为特发性瘙痒症的165例患者随机分为3组，试验组69例，给予2%酮康唑洗剂联合咪唑斯汀治疗，对照组56例，给予咪唑斯汀单用治疗，安慰剂组40例，给予安慰剂联用咪唑斯汀治疗；疗程均为4周，于治疗前及治疗后第 4、8周进行随访。瘙痒程度采用视觉模拟量表（VAS）评定，并根据症状积分下降指数进行整体疗效评估；利用皮肤病生活质量指数 （DLQI）调查问卷评价患者生活质量改善情况。结果 治疗前 3组患者症状积分、DLQI积分差异无统计学意义；治疗 4周结束时，试验组有效率为65.22%，对照组为 62.50%，安慰剂组为65.00%；3组均比治疗前有显著改善（P ＜0.05）；而组间差异无统计学意义（P＞0.05）；3组 DLQI 评分较治疗前均下降，但各组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后第8周，试验组有效率（50.72%）显著高于对照组（21.43%）和安慰剂组（20.00%），差异均有统计学意义（P＜0.01）；3组 DLQI 评分均较治疗结束时增高，但试验组 DLQI评分低于对照组和安慰剂组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 2%酮康唑洗剂联合咪唑斯汀能有效改善慢性特发性瘙痒症患者的远期症状，同时能提高患者的生活质量。

瘙痒症，特发性；酮康唑；咪唑斯汀；远期疗效；生活质量

[J Pract Dermatol, 2017, 10(1):28-31]

瘙痒是一种导致强烈搔抓欲望的不愉快的感觉，严重影响患者的生活质量。临床上将仅有全身性或局限性瘙痒而无可见的原发性皮肤损害的皮肤病称之为瘙痒症，当持续时间超过6周时称为慢性瘙痒症[1]。如果无肯定的皮肤病或全身性疾病的瘙痒，国内习惯性称为“慢性特发性瘙痒” （chronic idiopathic pruritus，CIP），国际瘙痒研究论坛（International Forum on the Study of Itch，IFSI）则归类为“原因不明的瘙痒”（pruritus of unknown origin，PUO）[2]。目前国内外缺乏对PUO行之有效的防治办法。笔者之前的研究发现，热区部队PUO患者发病率高[3]，且PUO患者皮肤马拉色菌定植水平显著增高[4]。故于2014年 6月～2015年 11 月采用2%酮康唑洗剂联合咪唑斯汀治疗 69例PUO患者，并与单用咪唑斯汀及安慰剂联用咪唑斯汀比较其治疗效果和对患者生活质量的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 入选标准 诊断标准[2]：①年龄 16～60 岁，性别不限；②原因不明，病程≥6 周；③无原发性皮损，可有继发性抓痕；④患者对本研究知情同意。

1.1.2 排除标准：①已知病因，如药物、感染、物理因素及自身免疫性疾病等导致的皮肤病瘙痒者；②两周内应用过大环内酯类抗生素及抗真菌药物的患者；③治疗前 1个月内及治疗中服用糖皮质激素、免疫抑制剂及其他抗组胺制剂等药物可能影响治疗观察的患者；④并发肝、肾、心脏、代谢疾病、自身免疫性疾病等可能影响诊断与治疗观察的患者；⑤孕妇及哺乳期妇女。

1.1.3 病例资料 165例 PUO患者均为 2014年6月～2015年11月 在我科就诊或研究者下部队巡诊的患者。采用半随机法将患者分为试验组、对照组与安慰剂组，其中试验组 69例，男 67例，女 2例；年龄 18～45 岁，平均年龄 25.8岁；病程 6 周～5年，平均病程 1.6年。对照组56例，男 52 例，女4 例；年龄 19～44 岁，平均年龄 26.3 岁；病程 6 周～5年，平均病程 1.5 年。安慰剂组40例，男36例，女4例；年龄18～40岁，平均25岁，病程8周～4年，平均1.5年。3组患者的性别、年龄、病程具有可比性，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 试验组给予咪唑斯汀（商品名：皿治林，西安杨森制药有限公司）10 mg，口服，每晚1次，连续服用 4 周；同时于晚上睡前常规洗浴后用2%酮康唑洗剂（商品名：采乐洗剂，每瓶50 ml，西安杨森制药有限公司）5 ml左右揉搓于面颈部、躯干、四肢近端，保留5～10 min后清水冲去，每周3次，连用4周。对照组仅给予口服咪唑斯汀，服用方法同试验组。安慰剂组使用不加酮康唑的采乐洗剂基质（赠送品，西安杨森制药有限公司生产，规格、基质成分同采乐洗剂）联用咪唑斯汀，使用方法同试验组。在治疗前及治疗第4 、8周对患者进行随访并记录不良反应。

1.2.2 疗效观察及评价 观察指标包括瘙痒程度、发作累及部位、每日发作持续时间。评分标准：采用视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）对瘙痒程度进行评价。无瘙痒：VAS 评分 0分；轻度瘙痒（偶尔瘙痒，无搔抓，对生活、睡眠无影响）：VAS 评分1分；中度瘙痒（有时瘙痒，搔抓，生活、睡眠稍受困扰，但能忍受）：VAS 评分 2分；重度瘙痒（经常瘙痒、搔抓，生活及睡眠受困扰，难以忍受）：VAS评分3分。瘙痒部位：在身体 1 或2 个部位为 1 分；3 个或更多部位，＜体表面积 50% 为2分；＞体表面积 50%或累及全身为 3 分。瘙痒频率：无瘙痒0分；有时感到瘙痒，持续时间≤30 min 为 1 分；经常感到瘙痒，持续时间 31 min～2 h 为 2 分；持续感到瘙痒，持续时间＞2 h 为 3 分。皮肤瘙痒总评分：级别总分为瘙痒程度、部位和频率3项相加所得。评分分数从 0～9 分，＜3 分为轻度瘙痒；4～6 分为中度瘙痒；＞7 分为重度瘙痒。按下列公式计算症状积分下降指数 （symptom score reducing index，SSRI）。SSRI=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。整体疗效评估标准：治愈：SSRI≥0.90；显效：SSRI为0.60～0.89；好转：SSRI为0.20～0.59；无效：SSRI＜0.20。有效率=（治愈病例数+显效病例数）/总评价病例数×100%。

1.2.3 皮肤瘙痒生活质量评估 根据中文版皮肤病生活质量指数（dermatology life quality index，DLQI）进行[5]。内容涉及患者的症状、情感、社交、日常活动、着装、工作、休闲和治疗等多个方面。共由 10个问题组成, 每个问题有 4 个答案可供选择，即无、很少、很大、非常严重，分别对应 0、1、2、3 分。由于第 9 个问题涉及性生活，结合患者群体特点，采用改良的方法，用是否影响睡眠代替。DLQI总分是每个问题评分相加所得的分数，总分为 30 分，0～5 分为瘙痒对生活质量略有影响，6～10 分为有轻度影响，11～20 分为有中度影响，＞20 分为有严重的影响。

1.3 统计学方法

数据用 SPSS18.0 进行统计、分析。计量资料采用均数、标准差描述，组间VAS 采用 ANOVA 和t检验， DLQI评分比较采用 t 检验，有效率进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床疗效比较

治疗前，试验组症状积分为（6.54±1.53）分，对照组为（6.65±1.54）分，安慰剂组为（6.61±1.60）分；组间差异无统计学意义（t=0.55，P＞0.05），具有可比性。 治疗 4周时，试验组症状积分为（2.88 ±1.51），对照组为（2.97±1.45），安慰剂组为（2.82 ±1.39）。各组治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗后第4周，试验组有效率为65.22，对照组为62.50%，安慰剂组为65.00%，各组间有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后第 8周（停药4周）时，试验组有效率为50.72%，对照组为21.43%，安慰剂组为20.00%；各组间有效率比较差异有统计学意义（P＜0.01）（表 1）。

表1 3组患者临床疗效比较 （例）

2.2 3组 患者DLQI评分值

治疗前，试验组DLQI评分为（13.05±5.12）分，对照组为（13.57±5.47）分，安慰剂组为（13.31 ±5.49）分；3组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗 4周时，试验组DLQI评分为（4.12±2.76）分，与治疗前比较，差异有统计学意义（t=12.75，P＜0.01）；对照组DLQI评分为（5.06±3.01）分，与治疗前比较，差异有统计学意义（t=10.20，P＜0.01）；安慰剂组DLQI评分为（4.95±3.05）分，与治疗前比较，差异有统计学意义（t=8.42 ，P＜0.01）；但3组之间DLQI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后第8周，试验组DLQI评分为（6.75± 2.82）分，与治疗前比较，差异有统计学意义（t=8.95，P＜0.01）；对照组DLQI评分为（11.87±4.38）分，与治疗前比较，差异无统计学意义（t=1.80，P＞0.05）；安慰剂组DLQI评分为（11.24±4.66）分，与治疗前比较，差异无统计学意义（t=1.82，P＞0.05）；但试验组分别与治疗组和安慰剂组DLQI评分比较，差异有统计学意义（t=7.90，P＜0.01；t=6.27，P＜0.01），而对照组与安慰剂组比较差异无统计学意义（t=0.68，P＞0.05）（表2）。

2.3 不良反应

对照组有4例患者出现嗜睡、 2 例口干，不良反应发生率为 10.71%。试验组有3例患者出现嗜睡、2 例口干，5例皮肤干燥， 1 例瘙痒加重，不良反应发生率为 15.94%。安慰剂组1例患者出现嗜睡、1例口干，1例皮肤干燥，不良反应发生率为 15.00%。停药后上述症状均可消失。3组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=1.89，P＞0.05）。

表2 3组患者治疗前后 DLQI 评分比较 （±s,分）

表2 3组患者治疗前后 DLQI 评分比较 （±s,分）

注：与治疗前比较，△P＜0.01；与试验组比较，*P＜0.01

组 别 治疗前 治疗后第4周 治疗后第8周试验组 13.05±5.12 4.12±2.76△6.75±2.82△对照组 13.57±5.47 5.06±3.01△11.87±4.38*安慰剂组 13.31±5.49 4.95±3.05△11.24±4.66*

3 讨论

持续时间超过6周且无肯定皮肤病或全身性疾病原因的瘙痒，国内习惯性称为“慢性特发性瘙痒症”（CIP）， 国际瘙痒研究论坛（IFSI）则归类为“原因不明的瘙痒症”（PUO）[1]。反复发作的慢性病程给患者带来很大痛苦。由于其原因及病理生理机制未明，临床缺乏对PUO行之有效的防治办法。目前治疗仍以 H1 受体拮抗剂为主[6]。咪唑斯汀不仅具有抗组胺和抗过敏的双重作用，还可以抑制 5-脂氧合酶的活性，从而抑制白三烯的产生和花生四烯酸诱导的炎症及水肿，呈现出快速、强效、持久和剂量依赖性的抗炎作用，从而控制过敏反应速发相和迟发相全过程，因此咪唑斯汀是治疗PUO较为理想的抗组胺药[7]。但对热区高温高湿环境的患者，停药后症状很快复发。笔者既往研究发现高温高湿环境下部队PUO患者与其皮肤马拉色菌定植水平增高有关[4]。本研究采用咪唑斯汀联合2%酮康唑洗剂对 PUO的疗效及改善生活质量的情况进行了比较研究，结果显示咪唑斯汀联合2%酮康唑洗剂与咪唑斯汀治疗均能有效改善 PUO患者的症状和生活质量。但4周治疗结束后第8周随访，试验组的有效率显著高于对照组；试验组DLQI评分仍显著低于对照组，表明咪唑斯汀联合2%酮康唑洗剂治疗对炎热地区部队PUO患者生活质量的改善有重要的临床意义。

笔者认为PUO的治疗中联合2%酮康唑洗剂外用治疗，可提高对PUO的远期疗效；一定程度验证了马拉色菌在PUO发病机制上的角色作用。推测其致病机制可能为马拉色菌释放特异性抗原物质，诱导产生特异性IgE，引起组胺释放而导致瘙痒，搔抓又致皮肤屏障功能受损，更增加了马拉色菌定植水平。同时，表皮朗格汉斯细胞能摄取马拉色菌抗原，并提呈给初始T淋巴细胞，导致一系列针对马拉色菌的免疫反应，从而维持或加重皮肤炎症而致持续瘙痒[6]。而抗马拉色菌治疗可阻断这一循环[9-11]，从而消除PUO的原发因素达到治疗目的。

本研究在PUO试验治疗中未观察到严重不良反应发生，主要的不良反应为困倦和咽干，继续治疗，可自行缓解；有少部分患者外用酮康唑洗剂，出现皮肤干燥，停药可自行缓解。由于PUO可能存在多种原因，如食物不耐受、心理因素等，临床实际工作中还应综合考量其他因素。同时，因研究时间短、样本量有限，对其远期疗效有待于临床上进一步观察。

[1] Ständer S, Weisshaar E, Mettang T, et al. Clinical classif cation of itch: a position paper of the International Forum for the Study of Itch[J]. Acta Derm Venereol, 2007, 87(4):291-294.

[2] Weisshaar E, Szepietowski Jc, Darsow U, et al. European guideline on chronic pruritus [J]. Acta Derm Venereol, 2012, 92:563-581.

[3] 唐新平, 胡金明, 万卉, 等. 海军某部1480例患者皮肤病病种分布分析 [J]. 实用皮肤病学杂志, 2013, 6(3):155-160.

[4] 唐新平, 何俐勇, 樊龙中, 等. 南海海军部队特发性瘙痒症患者皮肤马拉色菌定植调查 [J]. 中国真菌学杂志, 2014, 9(6):339-341,334.

[5] 王晓玲, 赵天恩, 张喜芹. 简体中文版皮肤病生活质量指标信度和效度初探 [J]. 中国麻风病杂志, 2004, 25(9):791-793.

[6] Grundmann S, Ständer S. Chronic pruritus: clinics and treatment [J]. Ann Dermatol , 2011, 23(1):1-11.

[7] 郝飞, 钟华, 宋志强. 关注抗组胺药治疗慢性荨麻疹应用的策略 [J].实用皮肤病学杂志, 2012, 5(1):2-4.

[8] Tajima M. Malassezia species in patients with seborrheic dermatitis and atopic dermatitis [J]. Nihon Ishinkin Gakkai Zasshi, 2005, 46(3):163-167.

[9] 黄欣, 温海, 徐红, 等. 马拉色菌对三种唑类抗真菌s药的体外药敏试验 [J]. 第二军医大学学报, 2005, 26(11):1277-1279.

[10] Zhang E, Tanaka T, Tajima M, et al. Anti-Malassezia-specific IgE antibodies production in Japanese patients with head and neck Atopic dermatitis: relationship between the level of specific IgE antibody and the colonization frequency of cutaneousMalassezia species and clinical severity [J]. J Allergy(cairo), 2011, 2011:645670.

Eff cacy of 2% ketoconazole lotion in the treatment of idiopathic pruritus patients of hot area troops and its inf uence on the patients’ life quality index

TANG Xin-ping，MIAN Wen-guang，KUANG li-sha，et al
Department of Dermatology, 422 Hospital of PLA, Zhanjiang 524005, China.

Objective To observe the efficacy of 2% ketoconazole lotion in the treatment of idiopathic pruritus patients of hot area troops and its influence on the patients’ life quality index. Methods A total of 165 cases that diagnosed as idiopathic pruritus were randomly divided into three groups: 69 cases in the experimental group treated with mizolastine combined with 2% ketoconazole lotion, 56 cases in the control group treated with mizolastine alone and 40 cases in the placebo-controlled group treated with mizolastine combined with placebo. The course of treatment lasted for 4 weeks. Follow up was carried out at four and eight weeks after the treatment f nished. The degree of pruritus was assessed by visual analogue scale(VAS), and the overall eff cacy was assessed by symptom score index(SSI). The improvement of patients' quality of life was evaluated by dermatology life quality index (DLQI) questionnaire. Results There was no signif cant difference in symptom score and DLQI score among the 3 groups before treatment. At the 4th week after the treatment, the eff ciency of the experimental group was 65.22%, as 62.50% for the control group and 62.50% for the placebo-controlled group, and there was no statistical difference between the every two groups(P＞0.05). At the same time point, the DLQI score of the 3 groups all decreased, similarly there was no signif cant difference between the every two groups(P＞0.05). At the 8th week after the treatment, the eff cacy of the experimental group was signif cantly higher than that of the other two groups(P＜0.01); the DLQI score of the 3 groups were all higher than that of the end of treatment, but the DLQI score of the experimental group was lower than that of the other two groups, and the difference had statistical signif cance(P＜0.05). Conclusion The treatment of 2% ketoconazole lotion combined with mizolastine not only can effectively improve the long-term symptoms of the patients with chronic idiopathic pruritus, but also improve the patients’ quality of life.

Pruritus，idiopathic；Ketoconazole；Mizolastine；Long-term eff cacy；Quality of life

R758.31；R751.05

A

1674-1293(2017)01-0028-04

唐新平

2016-06-21

2016-08-08）

（本文编辑 敖俊红）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170109

524005 湛江，解放军第422医院（唐新平，勉闻光，匡丽莎，蔡彩连，杨小红）

唐新平，主任医师，研究方向：慢性瘙痒，E-mail: tang-xin-ping@163.com

勉闻光，E-mail: mianwenguang@163.com