柳氮磺吡啶致伴嗜酸粒细胞增多及系统症状的药疹一例并文献复习

冒丹丹，陈信豪，李厚敏，张建中

柳氮磺吡啶致伴嗜酸粒细胞增多及系统症状的药疹一例并文献复习

冒丹丹，陈信豪，李厚敏，张建中

报道1例柳氮磺吡啶致伴嗜酸粒细胞增多及系统症状药疹（DRESS）的患者。患者50岁，女性，口服柳氮磺吡啶2周后出现全身红斑、丘疹，伴发热、外周血嗜酸粒细胞升高、肝肾功能受损。依据欧洲严重皮肤不良反应登记处提出的DRESS评分系统，患者被确诊为DRESS，并经系统糖皮质激素等治疗后痊愈。同时，该文对该病的诊断治疗进行了相关文献复习。

药疹，嗜酸粒细胞增多；柳氮磺吡啶

[J Pract Dermatol, 2017, 10(1):15-18]

伴嗜酸粒细胞增多及系统症状的药疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）也称药物超敏反应综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome, DIHS），是一种累及皮肤及多系统的严重药物反应，与Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症等一起被归为重症药疹，严重威胁患者生命。目前认为DRSEE较DIHS的命名更为贴切，DIHS中的“超敏”一词更多用于其他类型的药疹。以发热、皮损、淋巴结增大、血液学异常及多器官受累为主要特征，抗癫痫药、磺胺类药物、别嘌醇及米诺环素是引起DRESS的主要药物。DRESS多发生在服药1～6周后，皮损及多系统损伤突然出现，进展迅速。本文报道1例我科最近诊断并成功治疗的由柳氮磺吡啶所致的DRESS，并总结近8年中文核心期刊的DRESS个例报道，将其诊断、治疗的相关信息进行整理分析，同时结合近年国内外的多病例临床分析，对该病的诊断治疗进展进行文献综述，为临床增进对本病的认识、提高诊疗水平，进一步增加DRESS患者的治愈率提供依据。

临床资料

患者，女，50岁。因全身红斑、丘疹伴瘙痒、发热2周，于2016年3月就诊。患者1个月前因外阴、口腔溃疡，于外院诊断为白塞病，予柳氮磺吡啶肠溶片1 g每日3次、沙利度胺50 mg 每日2次口服治疗；2周前突发全身红斑、丘疹，剧烈瘙痒，有灼热感，伴发热（最高39.2℃），自行停用上述药物并口服解热镇痛药（具体不详），症状无明显改善。患者否认既往有过敏史。体格检查：体温38.2℃，脉搏90次/min，呼吸19次/min，血压120/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；头颅五官无异常，浅表淋巴结未触及，心肺正常，腹平软。皮肤科查体：面部水肿，头面部、躯干、四肢弥漫充血性红斑、丘疹，融合成片，部分伴有脱屑（图1a，1b）。实验室检查：血常规白细胞27.16×109/L[正常值（3.5～9.5）×109/L]，中性粒细胞计数8.78×109/ L[（1.80～6.30）×109/L]，嗜酸粒细胞计数2.96× 109/L[（0.02～0.52）×109/L]；尿常规示蛋白（++）；丙氨酸转氨酶337 U/L（7～40 U/L），天冬氨基转氨酶169 U/L（13～35 U/L），谷氨酰转肽酶228 U/L（7～45 U/L），碱性磷酸酶156 U/L（50～135 U/L），乳酸脱氢酶13.4 μmol/(S·L)[1.8～4.1μmol/(S·L)]；C反应蛋白31.22 mg/L（＜8 mg/L）；EB病毒IgG抗体（+）、IgM抗体（-）；巨细胞病毒IgM、IgG抗体均阴性。

图1 DRESS患者治疗前后临床表现

结合病史及检查，依据2007年欧洲严重皮肤不良反应登记处（RegiSCAR）提出的DRESS评分系统，患者发热（体温≥38.5℃）得1分，外周血嗜酸粒细胞≥ 1.5×109/L得2分，皮损面积（%）体表面积＞50%得1分，提示DRESS的典型皮损得1分，肝脏、肾脏受累各得1分，总计7分，患者被确诊为DRESS。停用柳氮磺吡啶等可疑药物，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg每日1次静脉滴注，复方甘草酸苷220 mg 每日3次保肝、阿奇霉素500 mg每日1次口服预防感染；皮损处炉甘石洗剂外用。3 d后复诊，患者充血性红斑明显变暗、脱屑增加，甲泼尼龙琥珀酸钠减量至60 mg每日1次静脉滴注，5 d后皮损完全消退（图1c），复查血尿常规、肝肾功能、C反应蛋白均恢复正常。患者回当地医院继续治疗，口服醋酸泼尼松60 mg每日1次，每4天减5 mg直至停药。电话随访，皮损无复发，系统症状恢复正常。同时患者口腔、外阴溃疡愈合，未予进一步治疗。

讨论

DRESS属于重症药疹，发病时间比大多数免疫介导的皮肤反应更晚。目前认为DRESS可能的发病机制包括：①药物代谢通路异常：遗传缺陷或其他因素引起药物代谢酶缺陷，导致药物活性代谢产物积聚，进一步诱发了针对皮肤、肝脏细胞等的自身免疫反应；②病毒感染与再激活：DRESS临床症状迟发、迁延，HHV-6、HHV-7、巨细胞病毒、EB病毒等再激活的血清学证据均提示病毒的感染与再激活在DRESS病程中发挥着一定作用。同时药物活性代谢产物也可能激活针对HHV特异性的免疫应答，病毒与药物诱导的免疫反应之间存在交叉；③人类白细胞抗原（HLA）位点相关的遗传易感性：近年来重症药疹与特定HLA位点之间的关联性不断被证实，如卡马西平重症药疹与HLA-B*1502、HLA-A*3101等位基因相关。其中HLA-B*1502等位基因在东南亚人群中表达普遍，卡马西平用药前筛查该基因可显著降低药物不良反应的发生率[9]。随着HLA位点研究的不断深入，HLA-B*5701、B*5801、DR3、DQ2等都被证实和DRESS的高发生率相关[10]，今后可能用于预测DRESS发生的高危患者。

发热和皮损是DRESS最常见的临床症状，此外还可出现淋巴结增大、关节疼痛、肝损伤、嗜酸粒细胞增多以及其他内脏损伤。由于临床症状迟发，缺乏特异性症状和体征，导致其诊断存在一定的困难。对于DRESS的诊断标准目前仍有争议。Bocquet等[11]于1996年首次提出DRESS的概念与诊断标准。但该标准中的嗜酸粒细胞增多并不是一个持续症状，其对皮损和系统表现也没有明确的定义[12]，因此该标准不断受到质疑。2006年日本推荐了另一种DRESS诊断标准，并根据是否有淋巴结增大、HHV-6再激活分为典型与非典型DRESS[13]。2007年RegiSCAR提出了细化的HSS（anti-convulsant hypersensitivity syndrome）/DRESS 评分及诊断标准。该标准将DRESS各项典型临床症状、实验室指标、皮肤活检、其他可能原因的评估进行—1～2分的评分，通过总分进行DRESS的诊断：＜2分为排除病例；2～3分为潜在病例；4～5分为疑诊病例；＞5分为确诊病例[14]。研究显示，Bocquet标准与RegiSCAR确诊标准间吻合度较高，而日本标准相对严苛，即使是非典型DRESS与上述两者的吻合度也较低[15]。按照日本标准诊断的可能是上两种标准界定出的DRESS严重亚型或另一种疾病。综述近8年中文核心期刊的DRESS个例报道（表1），可以发现国内关于DRESS的诊断标准使用不一，很多个例报道并不能同时满足以上3种诊断标准，也没有一种诊断标准可以涵盖所有的个例报道。此外，在多病例的临床分析中，日本与欧洲提出的DRESS诊断标准均有一定应用[16,17]。由此可以看出，目前DRESS的诊断标准在国内并没有达成共识。笔者认为，考虑到Bocquet标准的简洁性更适用于临床初步疑诊；而在进行相关临床检验后，则需要比对RegiSCAR标准进行评分，从而得出最终诊断。

表1 近8年中文核心期刊DRESS个案报道资料

目前对于DRESS的治疗缺乏国际共识，也缺乏对照研究或大样本临床观察。DRESS的治疗首要遵循重症药疹的治疗原则。复习近8年中文核心期刊的DRESS个例报道（表1），8例患者中5例给予甲泼尼龙治疗，除其中1例予500 mg/d冲击治疗外，余单日最高剂量均为80 mg；5例使用了人免疫球蛋白辅助治疗，其中1例死亡，其余均好转。此外，舒畅等[16]对协和医院10例RegiSCAR≥5分的患者进行总结，6例静脉滴注甲泼尼龙（40～120 mg/d），3例静脉滴注氢化可的松（250～400 mg/ d），1例口服泼尼松龙（40 mg/d）；3例症状较重者使用人免疫球蛋白治疗；2例住院期间痊愈，7例不同程度好转，1例死亡。林颖等[17]对7例符合日本DRESS诊断标准的患者进行分析，其中5例给予甲泼尼龙80 mg/d、2例给予地塞米松12 mg/d（其中1例3 d后改为甲泼尼龙500 mg/d冲击3 d）；4例辅以人免疫球蛋白治疗；1例治愈，4例好转，2例死亡。综上所述，我们发现国内目前普遍采用的治疗原则是：大剂量糖皮质激素（成人约甲泼尼龙80 mg/d）、必要时静脉滴注人免疫球蛋白约20 g/d，同时采取相应的对症支持治疗。

由于DRESS发病机制复杂及其临床表现轻重不一，关于其治疗方案目前仍存在一些争论。本文所总结的国内治疗现状也因病例数量的有限、临床病情的不同、病毒学资料的缺失等，而存在一定局限性。有学者认为轻症DRESS可以仅通过支持治疗在数周内好转，而不提倡系统应用糖皮质激素。Funck-Brentano等[18]对38例RegiSCAR≥4分（疱疹病毒阳性率为47%）的患者进行回顾性研究，发现单纯外用强效糖皮质激素可治愈系统损伤轻微的疑诊或确诊DRESS病例。基于此项研究，法国正在开展一项国家级多中心随机对照研究，比较外用丙酸氯倍他索（0.05%，30 mg/d）和口服醋酸泼尼松0.5 mg/(kg·d)对于中等严重程度的DRESS的疗效。与现有各种诊断标准相比，该研究的纳入、排除标准更具体，从而可以较明确地界定出DRESS的病情严重程度。目前，该研究结果尚未发表，值得期待。此外，法国皮肤病学会也于2010年提出DRESS专家共识，提出应按病情轻重程度选择不同治疗方案，值得国内借鉴，但同时也需更多循证医学证据以佐证。

本文展示的这例患者在服用柳氮磺吡啶和沙利度胺2周后出现皮损，伴发热、血常规及肝肾功能异常，满足Bocquet标准与RegiSCAR确诊标准。沙利度胺不良反应的发生率与剂量和疗程有关，通常剂量＜200 mg/d时不良反应可耐受，国内仅有1例小剂量沙利度胺（100 mg/d）致点滴状副银屑病样药疹的报道[19]，故考虑本患者为柳氮磺吡啶引起的DRESS。患者对以系统糖皮质激素为主的综合治疗反应良好。

[1] 毛玲娜, 张宪旗, 卜璋于, 等. 药物超敏反应综合征一例 [J]. 中华皮肤科杂志, 2009, 42(1):64.

[2] 张立新, 燕丽, 马琳. 苯巴比妥致婴儿药物超敏反应综合征一例[J]. 中华皮肤科杂志, 2009, 42(9):658.

[3] 万学峰, 王珊珊, 陈永琴. 别嘌醇致药物超敏反应综合征1例 [J]. 临床皮肤科杂志, 2010, 39(2):131.

[4] 陈裕充, 杨雅骊, 陈江汉, 等. 药物超敏反应综合征1例 [J]. 临床皮肤科杂志，2010, 39(11):721-722.

[5] 胡金华, 程书权, 全毅, 等. 苯妥英钠致药物超敏反应综合征1例[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2012, 26(2):157-159.

[6] 兰菲, 耿龙, 毕桂姣, 等. 药物超敏反应综合征1例 [J]. 中国皮肤性病学杂志, 2012, 26(5):460-461.

[7] 马骏, 龚丽萍, 严张仁, 等. 血液灌流联合血液透析治疗别嘌醇所致药物超敏反应综合征一例 [J]. 中华皮肤科杂志, 2014, 47(2):139.

[8] 李兴天, 刘莉萍, 李遇梅. 柳氮磺吡啶致药物超敏反应综合征 [J].临床皮肤科杂志, 2014, 43(7):421-422.

[9] Chen P, Lin JJ, Lu CS, et al. Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan [J]. N Engl J Med, 2011, 364(12):1126-1133.

[10] Husain Z, Reddy BY, Schwartz RA. DRESS syndrome Part I. Clinical perspectives [J]. J Am Acad Dermatol, 2013, 68(5):693.e1-14.

[11] Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS) [J]. Semin Cutan Med Surg, 1996, 15(4):250-257.

[12] Peyriere H, Dereure O, Breton H, et al. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? [J]. Br J Dermatol, 2006, 155(2):422-428.

[13] Shiohara T, Iijima M, Ikezawa Z, et al. The diagnosis of a DRESS syndrome has been sufficiently established on the basis of typical clinical features and viral reactivations [J]. Br J Dermatol, 2007, 156(5):1083-1084.

[14] Kardaun SH, Sidoroff A, Valeyrie-Allanore L, et al. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? [J]. Br J Dermatol, 2007,156(3):609-611.

[15] Kim DH, Koh YI. Comparison of diagnostic criteria and determination of prognostic factors for drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome [J]. Allergy Asthma Immunol Res, 2014, 6(3):216-221.

[16] 舒畅, 渠涛, 贾力, 等. 药物超敏反应综合征临床分析 [J]. 中华医学杂志, 2014, 94(30):2366 -2368.

[17] 林颖, 杨琳琳, 梁海莹, 等. 药物超敏反应综合征7例临床分析 [J].实用医学杂志, 2014, 30(11):1850-1851.

[18] Funck-Brentano E, Duong TA, Bouvresse S, et al. Therapeutic management of DRESS: a retrospective study of 38 cases [J]. J Am Acad Dermatol, 2015, 72(2):246-252.

[19] 吴超, 晋红中. 沙利度胺诱发药疹1例 [J]. 临床皮肤科杂志, 2014, 43(12):727-728.

A case report of DRESS induced by sulfasalazine and literature review

MAO Dan-dan，CHEN Xin-hao，LI Hou-min，et al
Department of Dermatology, Peking University People’s Hospital, Beijing 100044, China

A case of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms(DRESS) induced by sulfasalazine is reported. A 50-year-old female presented maculopapular rash, fever, hypereosinophilia, liver and renal dysfunction after had been taking sulfasalazine for two weeks. Based on the scoring system for DRESS by RegiSCAR, DRESS was diagnosed. After treating with systemic steroids and other medicines, the patient was cured. Meanwhile, the literatures on the diagnosis and treatment of DRESS is reviewed.

Drug rash, eosinophilia and systemic symptoms；Sulfasalazine

R758.25

A

1674-1293(2017)01-0015-04

冒丹丹

2016-08-24

2016-11-29）

（本文编辑 祝贺）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170105

100044，北京大学人民医院皮肤科（冒丹丹，陈信豪，李厚敏，张建中）

冒丹丹，博士研究生在读，研究方向：皮炎及湿疹类疾病，E-mail: maodandan1992@126.com

李厚敏，E-mail: lihoumin@sina.cn