基因编辑胚胎“治愈”遗传病?

近日，广州医科大学附属第三医院生殖医学中心刘见桥教授研究团队，通过对蚕豆病、地贫基因两种遗传病的研究，在胚胎阶段就对明确缺失、错漏的基因加以修复后，均得到了不含这些疾病遗传信息的胚胎。

相关研究成果在国际期刊《分子遗传学和基因组学》上发表，证实了CRISPR基因编辑技术可以让科学家对人类的DNA进行定点改造，为通过改造缺陷基因来治疗遗传疾病提供了可能性。据悉，这也是全球首篇关于基因编辑技术在人类二倍体（即一个卵子和一条精子组成的正常胚胎）胚胎中应用的描述。虽然，囿于伦理要求，对人类胚胎的基因编辑治疗遗传病，将不允许实施。但这一实验的成功，实际上为将来的定制健康的婴儿提供了技术储备。

6000多种遗传性疾病源自单一基因突变

随着现代医学的进步，科学家们发现，人类的许多疾病都源自微观如基因层面的一小段变化。原本规律排列的基因组序列，中间有一段缺失、重复、错误，患者本人和其后代就会表现出一种病态。

通过长期的观察、积累，目前现代医学发现一共有6000多种遗传性疾病，源自单一基因的突变。比如广东地区高发的蚕豆病（G6PD缺乏症）和地中海贫血。为了治疗这些基因突变引发的遗传病，医学界想了许多的办法，但无论是药物治疗还是配方食物治療，基本都是治标不治本。而针对某些疾病，比如地贫，更为彻底的治疗方式则需要进行干细胞移植，重建患者的造血系统。

但如果能够在患者的生命处于最初始的胚胎阶段，就对其特定的致病基因进行改造，这是不是可以一劳永逸？在没有基因编辑技术之前，这类想法显得天方夜谭，有了成熟的基因编辑技术，并且编辑的效率大大提升了，类似的基因改造计划成为了可能。刘见桥教授团队这次进行的研究，是在二倍体胚胎上进行基因编辑。他们验证的是该基因编辑技术能否在健康、正常（相对于三倍体而言，能够孕育出生命）的胚胎上，也能屏蔽掉某些疾病。

获得20枚二倍体胚胎6枚为患病或基因携带胚胎

刘见桥团队在对致病基因进行修复时，先采用的也是异常的三倍体胚胎。结果显示修复率很低，只有10%～20%的概率能够修复G6PD患者和重性β地贫患者的致病基因。“类似的修复成功率，距离临床应用是非常遥远的。10个胚胎接受改造，成功一两个，效率过于低下。”刘见桥表示。

那么，二倍体胚胎也一样吗？随后，团队尝试将其应用于二倍体胚胎。研究所使用的是广医三院生殖医学中心患者捐赠的未成熟卵子，科研人员先将这些未成熟卵子在体外诱导成熟，然后与确诊携带有遗传致病基因的捐赠精子进行体外配对，从而获得了20枚二倍体胚胎。根据遗传学规律，这些胚胎中，将有一半的概率，携带这些遗传病基因。

事实上，也大致如此。来源于G6PD缺乏症患者的精子，在与卵子结合后，一共形成了10个胚胎，结果是，8枚胚胎完全正常，两枚携带了致病突变基因。而来源于重性β地贫基因携带者捐献的精子，同样与10枚卵子细胞进行了结合，形成了10个胚胎。其中，6个胚胎为健康胚胎，4个则明确为携带致病基因的胚胎。这些已经明确的患病或基因携带胚胎，就成了刘见桥团队下一步开展基因编辑试验的对象。

将突变基因剪掉后 有一枚细胞实现全部修复

有了更加明确的试验对象，团队成员开始对那些明确携带突变基因的胚胎加以编辑。比如G6PD缺乏症，捐精者是G6PD酶基因G1376T突变携带者，G1376T基因的突变是导致蚕豆病的常见原因。CRISPR/CAS9相当于基因剪刀手，它能精确地将突变的基因剪掉，然后再与研究人员体外合成的正常基因片段完美结合。

两个胚胎中，一个突变基因得到了彻底修复，另一个则修复得并不彻底，CRISPR只是关闭了部分细胞中的G6PD基因，而不是修复它。对G6PD的基因修复率约成功50%。针对重性β地贫胚胎的基因修复，则更加显得扑朔迷离。之前取得的4枚携带突变基因的胚胎，同样用上了CRISPR这个基因剪刀。结果是其中一枚被观察时发生了另一类型的突变，现有的医学经验，还没办法验证这一类突变的好坏。“这也是基因编辑过程中较容易出现的一种状况，编辑后的新突变体。”刘见桥表示，这一个胚胎，肯定被归结到了编辑失败的组别当中。另外的3枚胚胎，也没有完全成功。其中一枚，检测时发现部分细胞得到了修复，另两枚则没有成功修复。

6个供基因编辑技术应用的胚胎，样本量确实是小了点。但实验结果显示，有1枚胚胎的全部细胞都被修复了，有2枚胚胎实现部分细胞被修复。这证实了，CRISPR在二倍体胚胎中的效果要比之前在三倍体胚胎中的应用好得多，基因编辑技术依然显示出强大的阻断遗传性疾病垂直传播的潜力。刘见桥表示，现有的第三代试管婴儿技术，能够在胚胎植入前对胚胎进行诊断，选取正常健康的胚胎植入体内，避免遗传缺陷患儿的出生。“但有些遗传病是100%遗传给子代的如显性遗传病，类似对胚胎进行的基因编辑技术就是她们生育健康后代最后一根救命稻草”。

【释疑】

实现临床应用还有很长一段路要走

2015年，中山大学黄军就教授发布了一项研究试着改变人类胚胎中涉及血液紊乱β地中海贫血症的特殊基因，取得了成功。 2016年，广医三院范勇博士团队尝试编辑人类胚胎基因，通过敲除和关闭艾滋病毒在人体致病的通道相关基因，以抵制艾滋病毒感染也取得了成功。两位科学工作者，当时使用的人类胚胎，均为病态的胚胎，注定无法形成人类健康生命的胚胎。

首次将CRISPR基因编辑技术应用于人类二倍体胚胎，刘见桥教授的这项研究更真实地说明了该技术对于阻断人类致病基因子代传播的潜力。刘见桥认为，“CRISPR/CAS9技术实现临床应用还有很长一条路要走。就目前的结果来看，虽然我们的研究发现CRISPR/CAS9对于人类二倍体胚胎的修复效率不低，但该技术还远远不能安全地用于胚胎编辑。而且还要对编辑过的胚胎进行各种测试，以保证没有产生任何错误基因，确保后代安全”。

【背景】

美国国家科学院：应允许科学家修改人类胚胎

自2015、2016年发表的关于CRISPR对人类胚胎进行基因编辑的报道后，各方激烈讨论。关于基因编辑技术可能带来的伦理风险也备受关注，欧美的医学专家、神学家们觉得这是人类代替了上帝的工作，哪怕这个胚胎的结局注定是死亡的。

技术上的瓶颈可以突破，伦理上的藩篱却很难在短期内打开。毕竟，这一技术的应用，实际上使得完美人类、完美儿童的梦想成为可能。如果人类能够认识到所有的基因和其所代表的健康密码、生命信息之间的关联。然后用基因剪刀一一加以修饰，那样修饰过后的后代，是不是还能算完整意义的人类，这会争论和探讨很久。

2017年2月15日，美国国家科学院出台一份长达261页的报告，郑重提出“应该允许科学家修改人类胚胎，以消除镰状细胞性贫血等毁灭性遗传疾病，但基因编辑技术充分应用于人类，当同步设定适当的限制条件”。可以看到，当前研究者以及公众现在更加理性地看待此类研究，胚胎编辑技术也逐渐被人们所接纳。

本刊整理自《南方都市报》